综合分析多基因风险评分与生活方式对心血管疾病发病风险的联合影响：来自中国Kadoorie生物库的研究报告

引言

心血管疾病（CVD）是全球范围内主要的健康威胁之一。尽管过去几十年间，50岁以上成年人中CVD的发病率和流行率保持稳定或逐渐下降，但15-49岁人群中的CVD发病率却呈上升趋势。尤其是早发性CVD影响了越来越多的年轻人，凸显了有效预防的迫切需求。遗传和环境因素共同影响早发性CVD的风险。多基因风险评分（PRS），通常来源于全基因组关联研究（GWAS），已经成为量化个体遗传易感性的重要工具。然而，现有PRS在东亚人群中，尤其是预测中风等CVD亚型时表现不佳。此外，针对中国人群脑出血（ICH）的PRS研究尚属空白。本研究通过结合多种CVD及相关风险因素的PRS，开发出三个特定疾病的多基因风险评分（MetaPRS），以期更好地分层不同类型CVD的遗传风险，并探讨其与不同年龄段CVD发病的关系。

研究背景

本研究由中国Kadoorie生物库（CKB）合作小组进行，CKB是一个大型前瞻性队列研究，旨在评估遗传风险与生活方式的联合影响。CKB队列包括96,400名参与者，覆盖全国10个地区。研究的主要目标是通过整合来自不同祖先的GWAS数据，构建并验证适用于中国人群的MetaPRS，进而分析其与CVD不同年龄段发病风险的关系。

研究方法

数据来源

本研究的数据来源于中国Kadoorie生物库。CKB在2004年至2008年间招募了512,723名年龄在30-79岁的参与者。基线调查包括电子问卷、体检和血样收集。参与者的信息通过国家健康保险数据库、地方疾病和死亡登记系统以及年度主动随访获取。研究得到了中国疾病预防控制中心和牛津大学热带研究伦理委员会的批准。

多基因风险评分的构建

我们使用来自东亚和欧洲人群的GWAS数据，通过三种算法（包括C+T法、Lassosum法和PRS-CS法）构建了多种与CVD相关性状的PRS。通过弹性网络逻辑回归模型，将这些性状特异性的PRS整合为MetaPRS。最终，构建了针对冠状动脉疾病（CAD）、缺血性中风（IS）和脑出血（ICH）的疾病特异性MetaPRS。

生活方式评估

基线问卷和体检收集了参与者的社会人口学特征和生活方式信息。我们选择了五个不健康的生活方式因素，包括吸烟、不健康饮食、缺乏体力活动、不健康体重指数（BMI）和腰围。根据不健康生活方式因素的数量，将生活方式分为有利（0-1个不健康因素）、中等（2-3个不健康因素）和不利（4-5个不健康因素）三类。

数据分析

使用Cox比例风险模型评估遗传风险和生活方式与三种CVD发病风险的关联。模型调整了性别、最高教育水平、婚姻状况等协变量。基于Schoenfeld残差检验，我们将时间轴划分为四个年龄组（<60岁、60-69岁、70-79岁和≥80岁），并允许不同年龄组内的关联系数变化。通过Bootstrap方法计算95%置信区间。

研究结果

研究人群特征

研究共纳入96,400名参与者，平均年龄为53.3岁，42.8%为男性。训练集记录了3,316例CAD、6,344例IS和5,321例ICH；测试集记录了1,745例CAD、7,506例IS和1,193例ICH。

遗传风险与生活方式的联合影响

我们发现，高遗传风险与不利生活方式的组合与早发性CAD、IS和ICH的风险显著增加相关。与低遗传风险和有利生活方式的参与者相比，高遗传风险和不利生活方式的参与者早发性CAD、IS和ICH的风险分别增加了6.62倍、3.34倍和6.53倍。此外，生活方式的改善对高遗传风险组的绝对风险降低（ARR）效果更显著，早发性CAD的ARR达到了14.7倍，早发性IS和晚发性CAD分别达到了2.5倍和2.6倍。

遗传风险与生活方式的加性互动

我们观察到高遗传风险与不利生活方式在早发性CAD和IS以及晚发性CAD上的正向加性互动。早发性CAD、IS和晚发性CAD中，分别有74.3%、47.5%和43.8%的效应归因于遗传风险和生活方式的互动。

性别分层分析

在性别分层分析中，未发现遗传风险或生活方式对任何结局有显著的性别交互效应。此外，排除相关参与者后，结果并未发生明显改变。

结论

本研究首次在中国人群中通过整合跨祖先的PRS，构建了针对CAD、IS和ICH的MetaPRS，并分析了其与不同年龄段CVD发病风险的关联。结果显示，高遗传风险与不利生活方式的组合显著增加了早发性CVD的风险，且生活方式改善对高遗传风险组的ARR效果更显著。这表明，遗传检测的普及和生活方式的改善对高遗传风险的年轻人群具有重要的公共健康意义。

研究意义

本研究的结果具有重要的公共健康意义。首先，通过整合多种遗传风险因素构建的MetaPRS，可以更有效地分层不同类型CVD的遗传风险。其次，研究揭示了遗传风险与生活方式在早发性CVD上的加性互动效应，强调了生活方式改善在高遗传风险人群中的重要性。这为精准预防策略的制定提供了科学依据，尤其是针对年轻人群。最后，研究结果支持了遗传检测在公共健康领域的应用，促进了个性化预防措施的实施。

本研究通过结合遗传和生活方式因素，深入探讨了CVD发病机制，为CVD的精准预防提供了新思路和新方法。未来的研究应进一步验证这些发现，并探索更多的遗传和环境因素对CVD发病的影响，以推动CVD防控工作的发展。