胃癌及胃食管结合部腺癌中Claudin 18.2的研究报告

背景介绍

胃癌及胃食管结合部（G/GEJ）腺癌是全球范围内的一大健康负担。据估计，仅在2020年，全球新发胃癌和食管癌病例数约为170万，相关死亡人数达到130万。在美国，预计2023年新发胃癌及相关癌症病例48060例，死亡人数为27250。当前，治疗G/GEJ腺癌的选择有限，远处扩散病例的五年相对生存率自2007年以来一直保持在10%左右。因此，迫切需要更好地理解疾病特征、发现新的生物标志物以及了解临床和肿瘤相关特征对诊断、管理和预后的影响。

Claudin（Claudin，CLDN）家族的跨膜蛋白至少包含27种独特的蛋白质，这些蛋白质在正常和癌变组织中有着独特的表达模式。Claudin 18.2（CLDN18.2）在胃粘膜中存在，而在胃粘膜细胞发生恶性转化时，CLDN18.2则一直保留，并可在紧密连接受到破坏时暴露和变得可及。因此，CLDN18.2作为一种新兴的生物标志物以及G/GEJ腺癌的治疗靶点受到了广泛关注。

研究来源

本研究论文由Rebecca Waters, Matheus Sewastjanow-Silva, Kohei Yamashita, Ahmed Abdelhakeem, Kenneth K. Iwata, Diarmuid Moran, Dina Elsouda, Abraham Guerrero, Melissa Pizzi, Ernesto Rosa Vicentini, Namita Shanbhag, Anh Ta, Deyali Chatterjee和Jaffer A. Ajani等人撰写，其中第一作者和通讯作者Jaffer A. Ajani在MD Anderson癌症中心工作。本论文发表于2024年5月23日的《JCO Precision Oncology》期刊上，研究通过使用该中心生物库中的癌症患者组织样本进行。

研究内容

研究设计与方法

本研究为一项回顾性研究，使用来自MD Anderson癌症中心生物库的G/GEJ腺癌患者的组织样本，同时从患者医疗记录中提取临床数据。研究经过MD Anderson癌症中心伦理委员会批准，并按照良好临床和药物流行病学实践以及所有适用的联邦、州和地方法律、法规进行。

样本需来自在组织学上确诊为G/GEJ腺癌的患者，必须是福尔马林固定、石蜡包埋的完整组织标本，且来源患者需提供书面知情同意。超过10年或未提供临床结果数据的组织样本则被排除在外。

通过免疫组化染色法，对304例G/GEJ腺癌患者的肿瘤组织样本进行CLDN18.2的表达检测，定义为肿瘤细胞有≥50%或≥75%的CLDN18染色强度为2+或3+。检测结果由两位病理学家独立评估，采用≥50%和≥75%两个不同的阳性标准。

结果

根据≥75%的标准，所有样本中CLDN18.2阳性比例为44.4%，胃腺癌样本阳性率为51.4%，GEJ腺癌样本阳性率为34.6%。而基于≥50%的标准，所有样本CLDN18.2阳性比例为56.3%，其中胃腺癌样本阳性率为64.4%，GEJ腺癌样本阳性率为44.9%。

通过对各个参数（包括性别、组织类型、癌症分期等）的分析，研究发现CLDN18.2阳性与性别、胃腺癌的组织类型及某些腺癌亚型（≥75%标准）、转移部位和肿瘤分级（≥50%标准）具有显著相关性。然而，无论使用≥50%还是≥75%的阳性标准，CLDN18.2阳性均与总生存率无明显关联。

对于匹配的原发和转移肿瘤样本，CLDN18.2阳性状态的一致性为73%（≥75%标准），而化疗前后CLDN18.2阳性状态的一致性为74%。

结论与价值

研究表明，CLDN18.2在G/GEJ腺癌中的阳性表达与生存率无关，符合已有的相关数据。基于匹配样本分析，CLDN18.2证明其作为生物标志物具有超过70%的一致性。发现其在某些患者和肿瘤特征上的相关性则需要进一步研究确认。

研究强调了CLDN18.2作为生物标志物和治疗靶点的重要性，并建议在未来的研究中深入探讨其在特定临床背景下的应用价值。例如，Zolbetuximab（抗CLDN18.2抗体）在治疗CLDN18.2阳性G/GEJ腺癌患者的多个III期临床试验中显示出显著效果，进一步发展和评估这一疗法的重要性在未来研究中将得到更多确认。

研究亮点与创新点

1. 重要发现：本研究详细分析了CLDN18.2在304例G/GEJ腺癌患者中的表达情况，揭示了其阳性表达与肿瘤分级、转移部位、性别等的相关性。
2. 无生存率关联：尽管CLDN18.2被广泛关注，研究清晰展示其阳性表达与患者总生存率无显著关联这一结论。
3. 一致性分析：通过匹配样本的分析，验证了CLDN18.2作为生物标志物的可靠性，即原发和转移肿瘤及化疗前后的表达一致性均超过70%。

这项研究不仅在生物标志物研究领域提供了宝贵的数据和见解，同时也为未来开发针对CLDN18.2的精准治疗提供了科学依据。