阶段性免疫在NMOSD病理中的作用：驻留性记忆T细胞与网状中性粒细胞的角色
中枢神经系统中AQP4抗体介导的NMOSD病理机制的阶段依赖性免疫响应研究
学术背景
视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种中枢神经系统（CNS）的自身免疫疾病，其特点是产生针对水通道蛋白4（Aquaporin-4，AQP4）水通道的特异性抗体。尽管动物模型研究表明抗AQP4抗体主要通过补体依赖性细胞毒性导致AQP4表达的星形胶质细胞丧失，但许多疾病机制仍然未知。例如，抗AQP4抗体如何跨越血脑屏障（BBB）进入中枢神经系统；NMOSD如何扩展成长度广泛的横贯性脊髓炎或视神经炎；如何发生多相过程；以及如何在不耗尽循环抗AQP4抗体的情况下预防攻击。
研究来源
本研究由Akihiro Nakajima等人撰写，作者分别来自日本的新潟大学医学院和多家其他学术机构。该学术论文已于2024年3月25日在《Acta Neuropathologica》期刊上发表。
研究过程
为了弥补现有知识差距，研究团队开展了基于病理技术对人类NMOSD损伤的“阶段依赖性”细胞免疫成分的全面调查。研究对象包括25名日本患者，分别患有NMOSD、MS和其他疾病。研究通过对这些患者的脑和脊髓样本进行免疫组织化学和原位杂交分析，以研究各个阶段的免疫细胞特征。
结果
研究找到三个主要发现：
- 在NMOSD初期或活跃阶段，网状成像中性粒细胞和MCAM+ Th17/Tc17细胞显著增加，与NMOSD受损面积成正比。
- Foxp3+调节性T细胞在初期以及活跃阶段迅速被招募到NMOSD损伤区域，表明此时有快速的多炎症性自身免疫事件抑制。
- 包括CD103+组织驻留记忆型T细胞（TRM）在内的长期炎症潜力的驻留记忆免疫细胞在所有阶段均处于“待命”状态。TRM细胞在初期或活跃阶段中表现出高水平的Granzyme B/Perforin-1。
研究方法
研究使用福尔马林固定、石蜡包埋的切片进行数据分析，结合了诸如H&E染色、库弗尔-巴雷拉染色，以及采用多种多克隆或单克隆一抗二抗的免疫染色技术。为获得准确的免疫细胞定量数据，研究人员采用了ImageJ软件进行手动计数，并通过集群分析和热图生成工具（ClustVis）对数据进行统计分析。
结论
本研究的主要结论是，NMOSD的病理依赖于各个阶段的独特免疫细胞特征。这些免疫特征调控AQP4抗体介导的NMOSD病理机制的多步骤过程，包括在病变区域形成的补体和细胞毒T细胞的激活，炎症状态的发生和解决，驻留记忆T细胞的长期待命状态，以及Foxp3+调节性T细胞在调节过炎症反应中的作用。
研究亮点
- 发现网状成像中性粒细胞的作用：研究首次提供了中枢神经系统中网状成像中性粒细胞数量与NMOSD病变面积之间的直接关系。
- MCAM+ Th17/Tc17细胞的显著性：研究揭示了在病变初期MCAM+ Th17/Tc17细胞的重要性，且其数量与病变扩展有显著相关性。
- 长效炎症性TRM细胞特征：研究发现TRM细胞在所有阶段都处于“待命”状态，并在初期活跃阶段表现出高水平的细胞毒性蛋白，如Granzyme B和Perforin-1。
应用价值
本研究提供了潜在的治疗策略，包括靶向网状成像中性粒细胞（如抑制胞质蛋白精氨酸脱亚氨酶4），MCAM+ Th17/Tc17细胞（如中和IL-17或IL-6受体抗体），以及提高Foxp3+调节性T细胞数量，来有效治疗和预防NMOSD复发。
其他重要信息
此研究指出，未来需要在多种族大样本队列中进行单细胞水平和空间分辨率的多组学分析，以进一步明确各个阶段免疫细胞特征在NMOSD病变中的作用。
结语
本研究揭示了NMOSD病理的复杂性和多阶段特征，提出了新的治疗和预防策略，为未来NMOSD研究和临床治疗提供了宝贵的见解。