靶向树突状细胞的STING以抑制IL-17A的产生可缓解银屑病炎症

2024-08-01 Thu
靶向树状细胞中的STING缓解银屑病炎症银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤疾病，主要由树状细胞（dendritic cells, DCs）和T细胞的异常激活引起，最终导致细胞因子如白介素（IL）-23和IL-17A的增加。已知cGAS-STING路径在银屑病炎症中起关键作用，但cGAS-STING信号在DCs中的具体角色尚不清楚。
本文的研究由来自多所著名机构的学者合作完成，包括上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院、上海中医药大学附属曙光医院、广州中山大学附属第一医院等单位，研究结果发表在2024年的Cellular & Molecular Immunology期刊上（DOI: 10.1038/s41423-024-01160-y）。研究团队主要成员包括Xiaoying Sun、Liu Liu、Jiao Wang等，他们对银屑病的病理机制进行了深入探讨。
研究背景银屑病是一种以皮肤上鳞屑斑块和红斑为特征的慢性自身免疫性皮肤疾病。其发病机制复杂，涉及多种细胞类型及其相关的炎症性细胞因子间的相互作用。DCs在银屑病的发病过程中起核心作用，它们能够识别和呈递源自细胞应激的自身核酸，进而激活T细胞并促使其分泌IL-17、干扰素(IFN)-γ和肿瘤坏死因子(TNF)-α等炎症因子。这些炎症因子进一步引起角质形成细胞过度增生并分泌各种炎症介质，加剧银屑病炎症的扩散。
研究目的和方法本研究旨在揭示cGAS-STING信号在DCs中的作用及其在银屑病炎症中的具体机制，并探索通过靶向STING抑制剂C-176来缓解银屑病炎症的治疗潜力。
研究流程临床样本与小鼠模型的分析：
对来源于银屑病患者和咪喹莫特(IMQ)处理的小鼠皮肤样本进行分析，发现银屑病皮损中cGAS-STING信号显著上调。
条件性STING敲除小鼠模型：
利用条件性STING敲除转基因小鼠（CD11c-Cre;STING^flox/flox）模型，研究STING在DCs激活IL-17和IFN-γ分泌T细胞中的作用。
结果显示，STING敲除导致DCs激活减少，IL-17分泌T细胞（Th17）和Th1细胞数量减少，从而减轻IMQ诱导的小鼠银屑病炎症。
STING抑制剂C-176的治疗潜力：
探讨STING抑制剂C-176的治疗潜力，发现其可减少银屑病炎症并增强抗IL-17A的治疗效果。
实验过程详解临床样本和小鼠皮肤样本的分析：
对8对匹配的银屑病皮损和非皮损样本进行mRNA表达分析，发现STING和cGAS在银屑病皮损中显著上调。
PASI评分（银屑病面积和严重程度指数）与STING或cGAS表达水平呈强相关性。
条件性STING敲除小鼠模型的建立和实验：
通过交配STING^flox/flox小鼠与CD11c-Cre小鼠，生成DCs中特异性敲除STING的转基因小鼠。
结果显示，与野生型小鼠相比，STING敲除小鼠表现出耳廓肿胀减轻、表皮厚度减少、表皮增生抑制和银屑病炎症缓解。
STING抑制剂C-176的应用：
通过腹腔注射C-176至IMQ诱导的银屑病小鼠，观察到疾病表型的减轻，包括耳廓肿胀和表皮厚度的减少。
主要研究结论和价值研究结果表明，cGAS-STING信号在银屑病发展过程中起关键作用，并且STING是一个有前途的治疗靶点。STING信号在DCs的上调在调节银屑病皮损中IL-17分泌T细胞和Th1细胞的激活中起重要作用。使用STING抑制剂C-176可以有效抑制DCs功能，减少IL-17和其他炎症因子的表达，从而减轻银屑病炎症。
本研究揭示了靶向STING信号通路可能成为治疗银屑病的新策略，结合抗IL-17A疗法，可能提供更有效的治疗手段。
研究亮点深入揭示了cGAS-STING信号在银屑病中的作用。
使用条件性STING敲除小鼠模型展示了STING在DCs中的具体作用。
证实了STING抑制剂C-176在缓解银屑病炎症中的潜力，并展示了其与抗IL-17A疗法的协同效应。
本研究不仅加深了我们对银屑病病理机制的理解，还为银屑病的精准治疗提供了新的视角。