林奇综合症诊断路径分析

导言

林奇综合症（Lynch Syndrome, LS）是一种遗传性癌症易感综合症病，主要导致结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）和子宫内膜癌以及其他多种癌症的发生。尽管林奇综合症在癌症患者中的发病率和对公共健康的重要性逐渐被认可，但其实际诊断率极低，据估计超过95%的林奇综合症患者仍未被正确诊断。然而，2017年，英国国家卫生服务体系（NHS）发布了新的指导方针，建议所有的结直肠癌病例都应进行DNA错配修复缺陷（Mismatch Repair Deficiency, dMMR）测试，以更好地识别这些患者并改善其预后。

研究背景

本研究由Fiona E. McRonald、Joanna Pethick、Francesco Santaniello等研究团队开展，他们隶属于英格兰国家疾病登记服务（National Disease Registration Service, NCRAS）、Guy’s and St. Thomas’ NHS Foundation Trust等多家机构。研究成果于2024年发表在《European Journal of Human Genetics》上。研究使用了来自NCRAS的全国性数据集，目的是评估2017年发布的诊断指导方针在实际操作中的实施情况。

研究方法

研究数据涵盖了2019年在英格兰确诊的所有结直肠癌案例。通过回顾性分析，研究团队收集并整理了37,662个结直肠肿瘤的相关数据，这些数据包括病患的人口学信息、肿瘤信息、以及dMMR的实验室诊断数据。

具体而言，研究数据分析包括： 1. 癌症登记数据：由NCRAS创建的涵盖人口基础的癌症登记数据库。 2. 体细胞基因组测试数据：通过个体基因实验室提供的定制数据摘要和通过国家强制要求的癌症结果和服务数据集（Cancer Outcomes and Services Dataset, COSD）获得。 3. 生殖线数据（germline data）：通过假名化和生物信息学管线处理后的MMR基因数据。

此外，研究团队对数据进行了描述性统计分析、卡方检验、t检验以及回归分析，以检验人口学变量与dMMR测试结果及随访的相关性。

主要发现

1. 体细胞测试：

   • 在2019年确诊的37,662个结直肠癌肿瘤中，只有44%接受了dMMR测试。
   • IHC（免疫组化）是最常用的测试方法，占比为89%，MSI（微卫星不稳定性）测试占比为8%。
   • 16%的肿瘤显示dMMR，其中MLH1蛋白缺陷的肿瘤占85%，但随后只有54%接受了进一步的体细胞测试。

2. 随访测试的差异：

   • 不同区域dMMR测试率差异显著，最高与最低区域之间相差逾四倍。
   • 随访测试（体细胞或生殖线测试）同样存在显著地区差异，且追随dMMR测试的体细胞测试和生殖线测试的实施率不足。

3. 生殖线测试：

   • 总体而言，仅1.3%的结直肠癌患者接受了生殖线MMR基因测试。
   • 根据国家基因测试目录的标准，2019年有507个患者符合生殖线测试条件，但实际只有180个患者（36%）进行了生殖线MMR基因测试。

结论与意义

通过对2019年英格兰结直肠癌患者的测试路径进行的详细分析，研究得出以下主要结论：

1. 低测试率与诊断不足：尽管NICE（National Institute for Health and Care Excellence）指导方针明确要求测试所有结直肠癌患者，但实际测试率低于50%，显示了显著的地区不平等性。这种低测试率进一步支持了林奇综合症严重诊断不足的观点。

2. 时间延迟问题：从初始诊断到功能性MMR测试、进一步的体细胞测试以及生殖线测试，整个路径的时间延迟较长，限制了诊断效率及随访的及时性。

3. 政策实施需加强：研究表明，如果完整实施NICE的诊断指南，每年还可以识别约700个新的林奇综合症病例，显著提高患者的生存率并减少医疗成本。

4. 全国性数据收集的重要性：本研究展示了将全国范围内的癌症记录与分子测试数据（包括体细胞和生殖线数据）链接的必要性和前景，这种方法将为未来的诊断改进提供强有力的参考。

本研究不仅揭示了当前林奇综合症诊断路径在英格兰的实施现状和挑战，还为未来的改进和政策推行提供了重要的基线数据。通过持续的数据监测和分析，我们可以在更大范围内推动肿瘤诊断技术的发展，提高整体公共卫生水平。