新型ACTA2突变导致主动脉瘤的病理性研究：利用酵母模型的验证

研究背景

主动脉瘤/夹层（TAAD）是一种潜在致命的血管病，其发病机制至今仍不完全清楚。ACTA2基因编码的α-平滑肌肌动蛋白是血管平滑肌收缩装置的关键成分。已知ACTA2基因的常染色体显性变异与家族性非综合征性TAAD有关，并且这些变异具有不完全渗透性和可变表型，使得验证ACTA2变异的病理性通过家族分离研究变得复杂。为了解决这一问题，研究者开发了一种基于酵母的评估系统用以测试潜在TAAD相关的ACTA2变异。

研究作者与来源

本项研究由Cristina Calderan、Ugo Sorrentino、Luca Persano、Eva Trevisson、Geppo Sartori、Leonardo Salviati以及Maria Andrea Desbats联合完成。研究成果发表于《European Journal of Human Genetics》，于2024年出版。

研究内容

研究流程

研究者通过下一代测序（Next Generation Sequencing, NGS）技术在TAAD患者中鉴定了五个新的异型ACTA2错义突变。研究团队选择了与人类α-平滑肌肌动蛋白非常相似的酵母肌动蛋白，因为TAAD相关变异所发生的ACTA2残基保守性良好。研究利用野生型酵母菌株转化一个表达不同突变等位基因的载体，以模拟患者的杂合子状况。随后，研究者通过斑点实验评估酵母生长，并通过荧光显微镜检查细胞骨架和线粒体形态。

研究结果

实验结果表明，与对照组相比，突变酵母菌株仅显示出轻微生长缺陷，但在异常线粒体分布和肌动蛋白细胞骨架组织方面的百分比显著上升。所有变异似乎都干扰了酵母中野生型肌动蛋白的活性，表现为对应变异的优势负性病理机制。这些结果证实了使用酵母肌动蛋白模型系统验证与TAAD相关的ACTA2变异的病理性是有效的。

研究结论与重要性

本研究的结论强化了利用酵母模型系统检验ACTA2变异病理性的工具的实用性。这项研究的科学价值在于为确诊TAAD的遗传变异提供了一个简便有力的手段，同时也为非侵入性地检测家族成员的健康状况以预防TAAD提供了帮助。此外，酵母模型的开发为未来其他遗传变异的功能验证提供了模板。

研究亮点

研究方法的新颖性在于第一次应用基于酵母的评估系统来验证与主动脉瘤相关的ACTA2遗传变异。此外，研究针对的问题极具意义，因为TAAD是一种危及生命且发病机制尚未被完全理解的疾病。