中国汉族家庭中的早发性阿尔茨海默病的新型APP Met671Leu突变

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一项探讨早发性阿尔茨海默病新突变的研究

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，简称AD）作为一种常见的神经退行性疾病，约占所有痴呆病例的60-70%。近年来，随着全球人口老龄化和环境因素变化，AD的发病率逐年增加，预测到2050年，患者人数将达到现有的三倍。据统计，全球有约5000万人受到痴呆的影响，这一数字预计在未来数十年内将快速增长。然而，目前关于早发性阿尔茨海默病（Early-Onset Alzheimer’s Disease，简称EOAD）的研究仍然相对较为欠缺。EOAD指的是在65岁前出现临床症状的AD，其中约10%表现出常染色体显性遗传。

在众多致病基因中，APP（编码淀粉样前体蛋白）、PSEN1（编码前体蛋白酶概念蛋白1）和PSEN2（编码前体蛋白酶概念蛋白2）是最常见的与AD有关的基因突变。APP基因是最早被发现与EOAD相关的基因，其异常处理中产生的淀粉样β肽（amyloid-beta peptide，简称Aβ）是AD患者大脑中老年斑的主要组成部分。已有研究报告全球范围内共有54种已知的APP基因错义或无义突变。

此次报告的研究，探讨了中国汉族家庭中一例新发现的APP基因突变及其与EOAD的相关性。

作者及研究发布信息

该研究由Limin Ma及其团队在河南郑州大学附属人民医院进行，文章发表于《Neuromolecular Medicine》期刊，2024年第26卷第6期。研究团队成员主要来自该医院的健康管理中心、神经科和放射科。论文于2023年9月27日提交，2023年11月19日被接受并由Springer科学与商业媒体公司独家出版。

研究工作流程

研究团队对一个共有13名家庭成员的家系进行了深入研究。在这些成员中，有三位已经去世，其余九位提供了血液样本。先证者是一名54岁的右利手女性，她自四年前逐渐出现记忆丧失和认知障碍，随后临床症状逐渐加重，表现为迷路、无法操作打印机等。

为了全面了解该家系中AD的致病原因，研究团队进行了以下步骤：

  1. 临床评估 通过与患者及其亲属沟通，获得详细的病史和家族史数据。同时，先证者接受了各类检查，包括脑MRI、18F-FDG-PET、脑MRA、脑18F-Florbetapir（AV-45）PET影像、脑脊液（CSF）淀粉样蛋白和神经心理学评估。

  2. 遗传检测 先证者及其家系成员、100名无血缘关系的正常个体和100名散发性AD患者进行了基因检测，主要采用了全外显子组测序和Sanger测序。

  3. 脑脊液生物标志物分析 通过腰椎穿刺采集脑脊液，采用固相酶联免疫吸附（ELISA）定量检测Aβ1-42、Aβ1-40、总tau蛋白（t-tau）及phosphor-tau at t181蛋白（p-tau）的含量。

在全外显子组测序中，研究检测到一个全新的错义突变，即位于APP基因第16外显子的2011号位置（c.2011A > T）发生的A到T的点突变，导致甲硫氨酸（methionine, 简称M）被取代为亮氨酸（leucine, 简称L）。通过基因共分离（co-separation）分析，验证了该突变存在于家系中的三个患者（三人都携带此突变但尚未发病）和其他三个正常成员中，但未在另外三名未受影响的家族成员、100名无血缘关系的正常个体以及100名散发性AD患者中发现。

研究结果

研究结果表明，先证者的脑MRI显示脑部萎缩，尤其是内嗅皮质、颞叶海马及侧脑室扩张。18F-FDG-PET表现出前颞叶、顶叶及海马区的低代谢。18F-florbetapir（AV-45）PET影像显示大脑皮层中有Aβ蛋白沉积。脑脊液检测结果显示Aβ42/Aβ40比例降低，病理性磷酸-tau蛋白水平升高。

该家族中新突变的APP基因位点（c.2011A > T，p.M671L），在100名正常对照和100名散发性AD患者中均未发现。通过多次序列比对及不同有机体的序列比较，发现该突变导致了高度保守的氨基酸变化。此外，使用23种预测软件分析后，70%（16/23）认为p.M671L突变是有害的。Martin Citron等人发现，瑞典家系的双突变单元（app670/671）细胞产生的Aβ较正常细胞多6-8倍，而其中M671L突变是主要原因。

结论与意义

此项研究首次在中国汉族家系中报道了APP基因的一个新突变p.M671L（c.2011A > T）。通过脑脊液和18F-Florbetapir（AV-45）PET影像检测到的生物标志物变化，与AD的病理表现一致。数据表明，APP基因p.M671L突变可能是瑞典APP双突变（k670n和M671L）致病的主要原因。研究显示，该突变的致病机制需要通过进一步的动物实验进行验证。

此项研究不仅为AD的发病机制提供了新的研究方向，还为早期诊断和治疗策略的制定提供了重要的理论基础。通过对家系的深入研究，揭示了新的基因突变与AD的联系，为今后针对AD进行个性化治疗提供了新的思路。

研究亮点

  1. 发现了一个新的APP基因突变，与中国汉族家系中的早发性阿尔茨海默病相关。
  2. 详细的脑影像及脑脊液生物标志物分析揭示了病理机制。
  3. 突变的高度保守性和多数预测软件判定其为有害突变，增强了研究结果的可信度和重要性。

在未来的研究中，进一步的动物实验及长期随访将有助于确证该突变的生物学作用及其在AD发病过程中的具体机制。研究对于理解AD的遗传基础和推动个性化医疗具有重要意义。