L'inhibiteur SGLT2 favorise la cétogenèse pour améliorer MASH en supprimant l'activation des cellules T CD8+

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Effet des inhibiteurs SGLT2 sur la MASH

Étude sur l’amélioration de la MASH par les inhibiteurs SGLT2 via la promotion de la cétogenèse et l’inhibition des cellules T CD8+

Contexte de l’étude et problématique

La stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD) est devenue une préoccupation mondiale de santé. Sa forme sévère, la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis, MASH), peut entraîner des dommages aux hépatocytes, une inflammation, une accumulation de graisses, et une fibrose, pouvant évoluer en cirrhose, en insuffisance hépatique, voire en cancer hépatocellulaire. Cependant, malgré les recherches, il n’existe toujours pas de traitements clairs pour la MASH. Il a été démontré que le déséquilibre du système immunitaire hépatique joue un rôle clé dans le développement de la MASH. Les cellules T CD8+, qui libèrent des substances cytotoxiques et des cytokines (comme la granzyme B et l’interféron-γ), sont considérées comme des cellules pro-inflammatoires clés dans la progression de la MASH. Les études ont montré que les cellules T CD8+ privilégient les sources de carbone non-glucosiques comme carburant métabolique sous états non glycémiques. La régulation de leurs voies métaboliques pourrait constituer une stratégie thérapeutique efficace.

Les inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose de type 2 (Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitor, SGLT2i) sont des inhibiteurs sélectifs de SGLT2, capables d’augmenter la cétogenèse pour assurer des effets protecteurs cardiaques et rénaux. Des recherches ont montré que les SGLT2i améliorent les niveaux d’enzymes hépatiques chez les patients souffrant de stéatose hépatique non alcoolique (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD), suggérant des bénéfices potentiels pour le traitement de la MASH. Ainsi, cette étude émet l’hypothèse que les SGLT2i inhibent l’activation des cellules T CD8+ en régulant leur métabolisme des cétones, réduisant ainsi la progression de la MASH.

Méthodes et processus de l’étude

Cette étude a été réalisée par une équipe de recherche de l’Université de médecine du Sud et d’autres instituts, et publiée le 1er octobre 2024 dans « Cell Metabolism ». Grâce à des expérimentations animales et des recherches cliniques, l’équipe a systématiquement exploré les mécanismes des SGLT2i dans la MASH, avec les étapes clés suivantes :

  1. Expérimentations sur modèles animaux : L’étude a utilisé des modèles murins de MASH induits par une alimentation déficiente en méthionine-choline (Methionine-Choline-Deficient Diet, MCD) et un régime riche en fructose, graisses et cholestérol (High-Fructose, High-Fat, and High-Cholesterol Diet, HFHC). Les souris ont été divisées en groupe témoin et groupe SGLT2i, recevant respectivement 10 et 30 mg/kg d’Empagliflozin (EMPA, un représentant des SGLT2i), suivies par des examens histopathologiques du foie, des dosages des transaminases sériques, des niveaux de triglycérides hépatiques (TG) et d’hydroxyproline (Hyp), pour évaluer les changements pathologiques de la stéatose, de l’inflammation et de la fibrose hépatiques.

  2. Analyse de l’expression génique : L’analyse de séquençage de l’ARN (RNA-seq) a montré que les voies immunitaires du groupe SGLT2i étaient significativement abaissées, avec une réduction notable de la biomarque du CD8a sur les cellules T CD8+. De plus, l’analyse à l’aide du séquençage RNA monocellulaire (scRNA-seq) a montré que la proportion de cellules T CD8+ était considérablement réduite dans le foie des souris MASH.

  3. Expériences de transfert cellulaire : Pour explorer davantage le rôle des cellules T CD8+ dans l’efficacité des SGLT2i, une expérience de transfert de cellules T CD8+ a été réalisée sur des souris Rag2-/-. Après transplantation de cellules T CD8+ traitées ou non avec EMPA, et induction par régime MCD, les résultats ont montré une amélioration significative des dommages hépatiques dans le groupe transplanté avec les cellules traitées par EMPA.

  4. Étude des mécanismes de cétogenèse : En analysant l’enzyme clé 3-hydroxybutyrate déshydrogénase 1 (BDH1) de la voie de la cétogenèse, il a été confirmé que l’EMPA augmentait les niveaux de β-hydroxybutyrate (B-OHB) dans les cellules T CD8+. L’absence de BDH1 a conduit à l’aggravation du phénotype MASH, confirmant ainsi le rôle clé de BDH1 dans la génération de cétones médiée par l’EMPA et l’inhibition de la fonction des cellules T CD8+.

  5. Étude de cas clinique contrôle : Un essai clinique contrôlé comparant 5 patients atteints de MASH et 4 témoins sains, après un traitement de 12 mois par l’inhibiteur SGLT2 Dapagliflozin, a montré une amélioration significative des lésions hépatiques et de l’infiltration des cellules T CD8+ chez les patients MASH.

Résultats de l’étude

  1. Infiltration et fonction inhibée des cellules T CD8+ : Les SGLT2i réduisent significativement l’infiltration des cellules T CD8+ dans le foie de souris et de patients MASH, et abaissent notablement l’expression de la granzyme B. En outre, les expériences in vivo ont montré que la suppression des cellules T CD8+ annule les effets thérapeutiques des SGLT2i, indiquant le rôle crucial des cellules T CD8+ dans l’efficacité de l’EMPA.

  2. Importance clé de la cétogenèse et BDH1 : Les résultats ont montré que les SGLT2i renforcent la cétogenèse des cellules T CD8+ via l’expression accrue de BDH1, et que le β-hydroxybutyrate dans ces cellules inhibe significativement leur activation. Les expériences ont révélé que l’absence de BDH1 aggrave le profil pathologique de la MASH, et que l’EMPA est inefficace en cas d’absence de BDH1.

  3. Régulation du métabolisme des cétones et inhibition d’IRF4 : Les recherches sur les mécanismes ont montré que le β-hydroxybutyrate, produit par la voie de la cétogenèse, inhibe significativement l’expression et la localisation nucléaire du facteur de transcription IRF4 dans les cellules T CD8+. L’inhibition d’IRF4 entraîne une diminution de la fonction effectrice des cellules T CD8+, atténuant ainsi la réaction inflammatoire hépatique.

Conclusion et importance de l’étude

Cette recherche est la première à révéler le mécanisme par lequel les SGLT2i inhibent l’activation des cellules T CD8+ via la promotion de la cétogenèse, et à confirmer que les cellules T CD8+ sont la cible directe de l’EMPA pour le traitement de la MASH. L’étude démontre que les SGLT2i, en augmentant l’expression de BDH1 et la production de β-hydroxybutyrate, inhibent la fonction effectrice et l’action pro-inflammatoire des cellules T CD8+, réduisant ainsi efficacement la progression de la MASH. Cette découverte élargit les indications des SGLT2i, prouvant leur potentiel comme traitement de la MASH, au-delà de leur effet hypoglycémiant, et offre de nouvelles perspectives pour une thérapie immuno-métabolique de la MASH.

Points forts et innovations de l’étude

  1. Mécanisme innovant de régulation de la cétogenèse des cellules T CD8+ : Cette découverte pionnière révèle comment les SGLT2i inhibent l’activation des cellules T CD8+ par régulation du métabolisme des cétones, soulignant le potentiel des SGLT2i dans les applications immuno-métaboliques.

  2. Rôle crucial de BDH1 : L’étude prouve que BDH1 joue un rôle clé dans l’inhibition des cellules T CD8+ induite par les SGLT2i et leur effet thérapeutique dans la MASH, suggérant la régulation de BDH1 et des voies de cétogenèse comme stratégie potentielle d’intervention dans la MASH.

  3. Inhibition d’IRF4 et effet anti-inflammatoire du β-hydroxybutyrate : Le β-hydroxybutyrate est capable d’inhiber l’expression et la localisation nucléaire d’IRF4, réduisant ainsi la réaction pro-inflammatoire des cellules T CD8+, ouvrant de nouvelles voies pour l’exploration de l’application du β-hydroxybutyrate dans d’autres maladies immunitaires.

Perspectives et limites de l’étude

Bien que cette étude estime le potentiel immuno-régulateur des SGLT2i pour le traitement de la MASH, certaines limites doivent être prises en compte :

  1. Mécanismes épigénétiques potentiels : L’étude n’explore pas les effets des changements métaboliques induits par les cétones via les SGLT2i sur les modifications épigénétiques (comme la déacétylation des histones), ce qui pourrait être approfondi dans de futures recherches.

  2. Validation clinique à grande échelle : La partie clinique de cette étude comporte un nombre réduit de participants, et nécessiterait des essais contrôlés randomisés à grande échelle pour valider l’efficacité des SGLT2i dans le traitement de la MASH.

  3. Recherche supplémentaire sur les types cellulaires et mécanismes moléculaires : Dans l’environnement inflammatoire complexe de la MASH, des cellules comme les cellules NK et les macrophages pourraient également y participer. Il est nécessaire d’explorer leur rôle et leurs interactions avec les cellules T CD8+.

Cette recherche offre une nouvelle perspective et un soutien théorique pour le traitement immuno-métabolique de la MASH, en suggérant que la régulation de la cétogenèse par les SGLT2i pour inhiber l’activation des cellules T CD8+ pourrait évoluer en une thérapie innovante pour traiter la MASH à l’avenir.