L’exosome PSM-E du cancer de la prostate inhibe la polarisation M2 des macrophages pour supprimer les métastases via l’axe de signalisation RACK1

Contexte académique

Le cancer de la prostate (Prostate Cancer, PCA) est l’un des cancers les plus fréquents chez les hommes et représente la deuxième cause de décès liés au cancer chez les hommes. Bien que le cancer de la prostate à un stade précoce puisse être traité par chirurgie ou radiothérapie, environ un tiers des cas évoluent vers une forme plus agressive, entraînant un pronostic défavorable. Malgré diverses stratégies thérapeutiques, telles que la thérapie de privation d’androgènes (Androgen Deprivation Therapy, ADT), le traitement du cancer de la prostate métastatique reste un défi. Par conséquent, une compréhension approfondie des mécanismes de métastase du cancer de la prostate est essentielle pour développer des traitements efficaces.

L’antigène spécifique de la prostate (Prostate-Specific Antigen, PSA) est actuellement le marqueur le plus couramment utilisé pour le diagnostic et le pronostic du cancer de la prostate, mais sa sensibilité et sa spécificité sont limitées, ce qui rend difficile la distinction entre le cancer de la prostate, la prostatite et l’hyperplasie bénigne de la prostate (Benign Prostatic Hyperplasia, BPH), entraînant un surdiagnostic et un surtraitement. Par conséquent, il est urgent de développer des biomarqueurs plus efficaces et des méthodes de diagnostic précoce plus sensibles.

Ces dernières années, les macrophages associés aux tumeurs (Tumor-Associated Macrophages, TAMs) dans le microenvironnement tumoral ont été identifiés comme un facteur important dans la progression du cancer de la prostate. Les macrophages existent sous deux formes polarisées : les macrophages de type M1, qui renforcent la réponse immunitaire et ont un effet antitumoral, et les macrophages de type M2, qui suppriment l’activité immunitaire et favorisent la tumorigenèse. Des études ont montré que les TAMs dans le microenvironnement tumoral présentent généralement un phénotype de type M2, favorisant la croissance, l’invasion et les métastases des cellules cancéreuses de la prostate. De plus, l’infiltration des TAMs est un facteur de risque indépendant de récidive du cancer de la prostate, les patients avec moins de TAMs ayant généralement un meilleur pronostic.

Les exosomes, des vésicules extracellulaires de 30 à 150 nm de diamètre, jouent un rôle crucial dans la médiation de la communication intercellulaire dans le microenvironnement tumoral. Les exosomes transportent des ARNm, des protéines et des ARN non codants, influençant les cellules réceptrices et leur microenvironnement. Les protéines délivrées par les exosomes des cellules tumorales peuvent réguler les cellules immunitaires et établir un microenvironnement favorable à la croissance et aux métastases tumorales. Cependant, le rôle spécifique des protéines exosomales dans les métastases du cancer de la prostate n’est pas encore entièrement compris.

L’antigène spécifique de la membrane de la prostate (Prostate-Specific Membrane Antigen, PSMA) est une glycoprotéine transmembranaire de type II produite principalement par les cellules épithéliales de la prostate. Son expression est significativement augmentée dans le cancer de la prostate, le cancer de la prostate résistant à la castration et le cancer de la prostate métastatique. Une variante d’épissage alternative du PSMA, appelée PSM-E, est spécifiquement surexprimée dans le cancer de la prostate et est étroitement corrélée au stade et au grade de la tumeur. Des études ont montré que PSM-E peut inhiber la prolifération, la migration et l’invasion des cellules cancéreuses de la prostate, mais son mécanisme spécifique dans le microenvironnement tumoral reste mal compris.

Contexte et objectifs de l’étude

Cette étude vise à explorer le rôle des exosomes PSM-E dérivés du cancer de la prostate dans la régulation de la polarisation M2 des macrophages et son mécanisme d’inhibition de l’invasion et des métastases tumorales. En étudiant l’expression de PSM-E dans les exosomes du sérum et de l’urine et sa relation avec les caractéristiques cliniques du cancer de la prostate, nous cherchons à révéler le mécanisme moléculaire par lequel PSM-E inhibe la polarisation M2 des macrophages via l’axe de signalisation RACK1, offrant ainsi de nouvelles perspectives pour le diagnostic et le traitement du cancer de la prostate.

Méthodes de recherche

Sujets et collecte d’échantillons

L’étude a inclus 93 participants, dont 45 témoins et 48 patients atteints de cancer de la prostate. Tous les participants ont fourni des échantillons de sérum et d’urine. Le diagnostic clinico-pathologique des patients atteints de cancer de la prostate a été confirmé par au moins deux pathologistes selon les directives de l’American Joint Committee on Cancer (AJCC).

Isolation et caractérisation des exosomes

Les exosomes ont été isolés des échantillons de sérum et d’urine par centrifugation, et leur morphologie ainsi que l’expression de la protéine PSM-E ont été analysées par microscopie électronique à transmission (TEM) et Western blotting.

Culture cellulaire et transfection

Des lignées cellulaires de cancer de la prostate (PC3 et LNCaP) et de monocytes humains (THP-1) ont été utilisées pour les expériences. L’interaction entre PSM-E et RACK1 a été étudiée par transfection de plasmides PSM-E-Flag et RACK1-HA.

Expériences in vitro

Des expériences de cicatrisation de plaies et de migration transwell ont été réalisées pour étudier l’effet des exosomes PSM-E sur la migration et l’invasion des cellules cancéreuses de la prostate. La régulation de la polarisation M2 des macrophages par les exosomes PSM-E a été analysée par PCR quantitative en temps réel et Western blotting.

Expériences in vivo

Un modèle de cancer de la prostate chez la souris C57BL/6J a été établi, et l’effet des exosomes PSM-E injectés par voie intrapéritonéale sur la croissance tumorale et la polarisation M2 des macrophages a été observé.

Résultats de la recherche

Expression de PSM-E dans les exosomes du sérum et de l’urine des patients atteints de cancer de la prostate

L’étude a révélé que l’expression de PSM-E dans les exosomes du sérum et de l’urine des patients atteints de cancer de la prostate était significativement plus élevée que dans le groupe témoin. L’expression de PSM-E dans les exosomes de l’urine était positivement corrélée au score de Gleason et au stade pathologique du cancer de la prostate.

Valeur diagnostique des exosomes PSM-E

L’analyse par LC-MS/MS a montré que la concentration de PSM-E dans les exosomes de l’urine des patients atteints de cancer de la prostate était significativement plus élevée que dans le groupe témoin. L’analyse des courbes ROC a révélé que l’AUC de PSM-E dans les exosomes de l’urine pour le diagnostic du cancer de la prostate était de 0,8904, surpassant significativement les marqueurs PSA traditionnels.

Inhibition de la migration et de l’invasion des cellules cancéreuses de la prostate par les exosomes PSM-E

Les expériences in vitro ont montré que les exosomes PSM-E inhibaient significativement la migration et l’invasion des cellules cancéreuses de la prostate.

Inhibition de la polarisation M2 des macrophages par les exosomes PSM-E

L’étude a révélé que les exosomes PSM-E inhibaient la polarisation M2 des macrophages via l’axe de signalisation RACK1-FAK-ERK, supprimant ainsi l’invasion et les métastases du cancer de la prostate.

Validation in vivo

Dans le modèle de cancer de la prostate chez la souris, les exosomes PSM-E ont significativement inhibé la croissance tumorale et réduit l’infiltration des macrophages de type M2 dans les tissus tumoraux.

Conclusion

Cette étude a révélé pour la première fois que les exosomes PSM-E dérivés du cancer de la prostate inhibent la polarisation M2 des macrophages via l’axe de signalisation RACK1-FAK-ERK, supprimant ainsi les métastases tumorales. Les exosomes PSM-E de l’urine, en tant que nouveau marqueur non invasif, présentent une valeur diagnostique et pronostique élevée. Le ciblage des exosomes PSM-E pourrait représenter une stratégie thérapeutique innovante pour prévenir la progression du cancer de la prostate.

Points forts de l’étude

1. PSM-E comme nouveau biomarqueur : Les exosomes PSM-E de l’urine ont démontré une sensibilité et une spécificité élevées dans le diagnostic du cancer de la prostate, surpassant les marqueurs PSA traditionnels.
2. Inhibition de la polarisation M2 des macrophages : Les exosomes PSM-E inhibent la polarisation M2 des macrophages via l’axe de signalisation RACK1-FAK-ERK, révélant leur rôle crucial dans le microenvironnement tumoral.
3. Validation in vitro et in vivo : Les expériences in vitro et in vivo ont validé l’effet des exosomes PSM-E sur l’inhibition de la migration, de l’invasion et de la croissance tumorale des cellules cancéreuses de la prostate.

Signification de l’étude

Cette étude offre de nouvelles perspectives pour le diagnostic et le traitement du cancer de la prostate. Les exosomes PSM-E, en tant que nouveau marqueur non invasif, pourraient jouer un rôle important dans le diagnostic précoce et la prédiction du pronostic du cancer de la prostate. De plus, le ciblage des exosomes PSM-E pourrait représenter une stratégie thérapeutique innovante pour prévenir la progression du cancer de la prostate, avec une valeur clinique significative.