Étude de l’association génomique à grande échelle multi-ancestrale révélant de nouveaux loci liés aux niveaux d’antigène spécifique de la prostate et améliorant les prédictions trans-ancestrales

Contexte et problématique

L’antigène spécifique de la prostate (Prostate-Specific Antigen, PSA) est une protéine sécrétée par la prostate, couramment utilisée pour le dépistage du cancer de la prostate. Cependant, les niveaux de PSA ne sont pas uniquement influencés par le cancer de la prostate ; ils peuvent également être affectés par des facteurs tels que l’hyperplasie bénigne de la prostate, l’inflammation locale ou l’infection, le volume de la prostate, l’âge et les facteurs génétiques. Par conséquent, bien que le PSA ait été approuvé en 1994 par la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour le dépistage du cancer de la prostate, il n’est pas clair que ses avantages en termes de réduction de la mortalité spécifique au cancer de la prostate surpassent les inconvénients liés au surdiagnostic et au surtraitement.

Les études montrent que de 20 % à 60 % des cancers de la prostate détectés par le dépistage sont surdiagnostiqués, c’est-à-dire qu’ils ne se manifesteraient pas cliniquement ou ne causeraient pas de décès lié au cancer de la prostate. De plus, on estime qu’il faut inviter 229 personnes à se faire dépister et diagnostiquer 9 cas de cancer de la prostate pour prévenir un décès. Par conséquent, les États-Unis, le Canada et le Royaume-Uni ne recommandent pas le dépistage universel basé sur la population.

Pour améliorer la spécificité et la sensibilité du dépistage du PSA, réduire le surdiagnostic et prévenir plus de décès, il est crucial d’ajuster le PSA en tenant compte des prédispositions individuelles en l’absence de cancer de la prostate. Les études sur les jumeaux ont montré que le PSA possède une hérédité de 40 % à 45 %, tandis que les évaluations genomiques estiment cette hérédité entre 25 % et 30 %. Cela suggère que l’intégration de facteurs génétiques pourrait améliorer le dépistage du PSA.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Thomas J. Hoffmann, Rebecca E. Graff et al., provenant de plusieurs institutions, dont l’Université de Californie à San Francisco, la Faculté de Médecine de Stanford, le Laboratoire National d’Argonne, etc. L’article a été publié dans le magazine Nature Genetics, avec le DOI 10.1038/s41588-024-02068-z.

Méthodologie de l’étude

Participants et taille de l’échantillon

Cette étude comprenait 296 754 hommes provenant de 9 cohortes, dont 211 342 d’ascendance européenne (European Ancestry, EUR), 58 236 d’ascendance africaine (African Ancestry, AFR), 23 546 d’ascendance hispanique/latino (Hispanic/Latino Ancestry, HIS/LAT) et 3 630 d’ascendance asiatique (Asian Ancestry, ASN). En outre, 95 768 individus indépendants ont été utilisés pour la validation.

Traitement des données et contrôle qualité

Tous les participants ont été génotypés à l’aide de puces GWAS conventionnelles et leurs génotypes ont été imputés à partir de différents panels de référence. Des procédures standard de contrôle qualité des génotypes et des individus ont été mises en œuvre dans chaque groupe ancestral, incluant l’élimination des génotypes de faible qualité, des variants rares, des variants non conformes à l’équilibre de Hardy-Weinberg, etc.

Analyse de l’association génomique

Les chercheurs ont d’abord effectué des analyses de régression linéaire dans chaque groupe ancestral, en utilisant le PSA transformé logarithmiquement comme variable dépendante et les génotypes additifs comme variables indépendantes, en ajustant pour l’âge, les composantes principales génétiques et d’autres covariables. Ensuite, une méta-analyse a été réalisée en utilisant un modèle à effets fixes pondérés par la variance inverse pour identifier des variants significatifs au niveau du génome entier (p ≤ 5 × 10^-8). Pour garantir la découverte de nouvelles associations, les chercheurs ont exigé que les nouveaux variants découverts aient un déséquilibre de liaison (LD) inférieur à 0,01 par rapport aux variants précédemment signalés.

Méta-analyse conjointe

Les chercheurs ont combiné les données de la cohorte de découverte (n = 296 754) et de la cohorte de validation (n = 95 768), analysant ainsi un total de 392 522 individus. La méta-analyse conjointe a révélé 447 variants significatifs au niveau du génome entier, dont 111 étaient de nouvelles découvertes.

Scores de risque polygéniques multi-ancestraux (PRS)

Les chercheurs ont construit des scores de risque polygéniques (Polygenic Risk Scores, PRS) pour évaluer la capacité de différentes stratégies à expliquer la variation du PSA. Les PRS ont été évalués chez des individus provenant de quatre cohortes indépendantes, y compris GERA de Kaiser Permanente, les essais SELECT, PCPT et le projet All of Us.

Principaux résultats

Nouveaux sites de variant

L’étude a identifié 447 variants significatifs au niveau du génome entier, dont 111 étaient de nouvelles découvertes. Ces variants étaient principalement présents chez les individus d’ascendance européenne, mais incluaient également des variants uniques identifiés chez d’autres groupes ancestraux. Par exemple, 8 variants significatifs au niveau du génome entier ont été identifiés chez les individus d’ascendance africaine, dont seulement 2 étaient suffisamment fréquents pour être évalués chez les individus d’ascendance européenne.

Capacité d’explication des variants PSA

La capacité d’explication des scores de risque polygéniques variait selon l’ascendance. Chez les individus d’ascendance européenne, les PRS expliquaient 11,6 % à 16,9 % de la variation du PSA ; chez les individus d’ascendance africaine, les PRS expliquaient 5,5 % à 9,5 % de la variation du PSA ; chez les individus d’ascendance hispanique/latino, les PRS expliquaient 13,5 % à 18,6 % de la variation du PSA ; et chez les individus d’ascendance asiatique, les PRS expliquaient 8,6 % à 15,3 % de la variation du PSA. La performance des PRS diminuait avec l’âge.

Niveaux de PSA ajustés génétiquement

L’étude a montré que les niveaux de PSA ajustés génétiquement étaient plus fortement associés au cancer de la prostate global et agressif chez les hommes de milieu de vie que les niveaux de PSA non ajustés. Par exemple, chez les individus d’ascendance européenne, les niveaux de PSA ajustés génétiquement étaient associés à un OR de 3,92 pour le cancer de la prostate agressif, contre un OR de 3,46 pour les niveaux de PSA non ajustés. Chez les individus d’ascendance africaine, les niveaux de PSA ajustés génétiquement étaient associés à un OR de 5,39 pour le cancer de la prostate agressif, contre un OR de 4,72 pour les niveaux de PSA non ajustés.

Conclusion et implications

Valeur scientifique et pratique

Cette étude, menée à grande échelle avec des populations multi-ancestrales, a révélé 447 variants significatifs au niveau du génome entier liés aux niveaux de PSA, dont 111 étaient de nouvelles découvertes. Ces découvertes ont non seulement enrichi notre compréhension de la base génétique du PSA, mais ont également amélioré l’exactitude de l’ajustement génétique du PSA, en particulier chez les individus d’ascendance africaine, qui subissent les taux les plus élevés d’incidence et de mortalité liés au cancer de la prostate.

Points forts de l’étude

1. Nouveaux sites de variant : Cette étude a identifié 111 nouveaux sites de variant, qui présentent des tailles d’effet différentes selon l’ascendance, contribuant à révéler la structure génétique du PSA.
2. Scores de risque polygéniques multi-ancestraux : Les PRS ont montré des capacités d’explication variables selon l’ascendance, en particulier chez les individus d’ascendance hispanique/latino, soulignant l’importance d’étudier des populations diversifiées.
3. Niveaux de PSA ajustés génétiquement : Les niveaux de PSA ajustés génétiquement chez les hommes de milieu de vie étaient plus fortement associés au cancer de la prostate agressif que les niveaux de PSA non ajustés, fournissant une base scientifique pour un dépistage personnalisé du PSA.

Cette étude représente une étape importante vers l’utilisation de l’information génétique pour personnaliser le dépistage du PSA et améliore considérablement notre compréhension du PSA dans différentes ascendances. Les futures recherches devraient continuer à explorer les facteurs génétiques spécifiques aux constituants du PSA pour optimiser davantage les stratégies de dépistage du PSA.