Mécanisme par lequel les altérations conjointes des gènes RASAL1 et PTEN favorisent l’agressivité du cancer

Contexte académique

Le cancer est l’une des principales causes de décès dans le monde, et son apparition et son développement impliquent des anomalies dans de multiples gènes et voies de signalisation. La voie de signalisation PI3K-AKT joue un rôle crucial dans le cancer, et son activation excessive est étroitement liée à l’agressivité tumorale et au mauvais pronostic. PTEN (phosphatase et homologue de la tensine) est un régulateur négatif clé de la voie PI3K-AKT, et sa perte de fonction entraîne une activation excessive de cette voie. Cependant, en dehors de PTEN, il reste incertain si d’autres gènes jouent également un rôle important dans la régulation de la voie PI3K-AKT, en particulier lorsqu’ils agissent conjointement avec PTEN.

RASAL1 (activateur de protéine RAS-like 1) est une protéine activatrice de GTPase RAS (RASGAP) qui convertit la forme active de RAS liée au GTP en une forme inactive liée au GDP, inhibant ainsi l’activation de la voie PI3K. Bien que la diminution de l’expression de RASAL1 dans certains cancers soit associée à leur agressivité, son rôle général en tant que gène suppresseur de tumeur n’a pas été pleinement établi. Cette étude vise à explorer le rôle des altérations du gène RASAL1 dans le cancer, en particulier lorsqu’elles coexistent avec des altérations du gène PTEN, et comment elles activent de manière synergique la voie PI3K-AKT pour favoriser l’agressivité du cancer.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Xiaopei Shen, Jie Tan, Rengyun Liu, Guangwu Zhu, Lisa Roper et Mingzhao Xing, tous affiliés au département d’endocrinologie, de diabète et de métabolisme et au département de pathologie de la faculté de médecine de l’université Johns Hopkins. L’article a été publié en ligne le 20 juillet 2024 dans la revue Molecular Oncology, avec le DOI 10.¹⁰⁰²⁄₁₈₇₈-0261.13701.

Processus et résultats de la recherche

1. Collecte et analyse des données

L’équipe de recherche a extrait des données sur les mutations de l’exome entier, les nombres de copies de gènes, le séquençage de l’ARN et les résultats cliniques de 9924 patients atteints de 33 types de cancer à partir de la base de données TCGA (The Cancer Genome Atlas). Les altérations du nombre de copies de gènes ont été analysées à l’aide de GISTIC 2.0, en excluant les mutations sans impact fonctionnel (comme les mutations silencieuses ou introniques). L’étude a également utilisé 724 gènes cancéreux connus de la base de données Cancer Gene Census (CGC) pour l’analyse.

2. Prévalence des altérations du gène RASAL1

L’étude a révélé que RASAL1 présente des altérations génétiques étendues dans de nombreux cancers, y compris des pertes de copies et des mutations. Parmi les 33 types de cancer étudiés, la fréquence moyenne des altérations de RASAL1 était de 14,25 %, avec des fréquences dépassant 10 % dans 19 types de cancer. Les pertes de copies et les mutations ont été considérées comme des altérations génétiques délétères en raison de leurs effets fonctionnels similaires.

3. Coexistence des altérations de RASAL1, PTEN et TP53

L’étude a montré que les altérations de RASAL1 coexistent de manière significative avec celles de PTEN et TP53. Parmi les cancers présentant des altérations de RASAL1, 52,97 % présentaient également des altérations de PTEN, et 64,78 % avaient des mutations de TP53. Cette coexistence suggère que RASAL1, PTEN et TP53 pourraient agir de manière synergique dans le cancer pour réguler la voie PI3K-AKT.

4. Activation de la voie PI3K par les altérations de RASAL1

L’analyse des données de puces à protéines inversées (RPPA) a montré que les cancers avec des altérations de RASAL1 présentaient des niveaux significativement plus élevés de phosphorylation d’AKT, indiquant une activation de la voie PI3K. En particulier, dans les cancers du sein, de la prostate et du thymome, les altérations de RASAL1 étaient fortement corrélées à une augmentation de la phosphorylation d’AKT. Même en l’absence d’altérations de PTEN et TP53, les altérations de RASAL1 étaient associées à une augmentation des niveaux de phosphorylation d’AKT.

5. Altérations de RASAL1 et mauvais résultats cliniques

L’étude a révélé que les patients atteints de cancers présentant des altérations de RASAL1 avaient un taux de mortalité spécifique à la maladie significativement plus élevé que ceux sans altérations de RASAL1 (27,93 % contre 20,57 %). Dans les cancers sans altérations de PTEN et TP53, la mortalité des patients avec altérations de RASAL1 était également significativement plus élevée (23,28 % contre 13,11 %). L’analyse de Kaplan-Meier a montré que les altérations de RASAL1 accéléraient significativement le déclin de la survie spécifique à la maladie.

6. Activation synergique de la voie PI3K par les altérations conjointes de RASAL1 et PTEN

L’étude a montré que dans les cancers présentant des altérations conjointes de RASAL1 et PTEN, l’activation de la voie PI3K était significativement plus élevée que dans les cancers avec des altérations d’un seul gène. Dans le cancer du sein, les patients avec des altérations conjointes de RASAL1 et PTEN présentaient les niveaux les plus élevés de phosphorylation d’AKT, ainsi que des taux de progression de la maladie et de mortalité significativement plus élevés. L’analyse de Kaplan-Meier a montré que les patients avec des altérations conjointes de RASAL1 et PTEN avaient une survie spécifique à la maladie et une survie sans progression significativement plus courtes.

7. Effet synergique des altérations triples de RASAL1, PTEN et TP53

L’étude a révélé que les patients atteints de cancers présentant des altérations triples de RASAL1, PTEN et TP53 avaient les pires résultats cliniques. Dans le cancer du sein, 68,75 % des patients avec des altérations triples avaient un cancer triple négatif (TNBC), contre seulement 3,83 % chez les patients sans altérations génétiques. Les altérations triples augmentaient significativement l’agressivité du cancer du sein, soulignant l’importance de l’action synergique de RASAL1, PTEN et TP53 dans la progression du cancer.

8. Validation par modèle de souris knockout

L’équipe de recherche a utilisé la technologie CRISPR-Cas9 pour créer un modèle de souris knockout pour le gène RASAL1, puis a croisé ces souris avec des souris knockout pour PTEN pour générer des souris double knockout RASAL1 et PTEN. L’étude a montré que les souris double knockout présentaient une activation significative de la voie PI3K et développaient des tumeurs malignes métastatiques, tandis que les souris avec un seul gène knockout ne développaient que des tumeurs bénignes. Ces résultats valident davantage le rôle synergique de RASAL1 et PTEN dans la régulation de la voie PI3K.

Conclusion et signification

Cette étude, à travers des expériences génétiques, cliniques et fonctionnelles étendues, confirme que RASAL1 est un gène suppresseur de tumeur important dans le cancer, jouant un rôle crucial dans la régulation de la voie PI3K-AKT. En particulier, les altérations conjointes de RASAL1 et PTEN forment un mécanisme génétique unique qui active de manière synergique la voie PI3K, favorisant l’agressivité du cancer et un mauvais pronostic. Cette découverte approfondit notre compréhension du rôle de la voie PI3K dans le cancer et fournit de nouveaux marqueurs génétiques pour la classification moléculaire et le traitement personnalisé du cancer.

Points forts de l’étude

1. Étendue : L’étude couvre 9924 patients atteints de 33 types de cancer, confirmant la prévalence des altérations de RASAL1 et leur rôle important dans de nombreux cancers.
2. Synergie : Elle révèle pour la première fois le rôle synergique de RASAL1 et PTEN dans la régulation de la voie PI3K, offrant une nouvelle perspective sur les mécanismes génétiques du cancer.
3. Signification clinique : Les altérations triples de RASAL1, PTEN et TP53 sont fortement associées au phénotype triple négatif du cancer du sein, fournissant une base importante pour la classification moléculaire et l’évaluation du pronostic.
4. Validation fonctionnelle : Le modèle de souris knockout valide la synergie fonctionnelle de RASAL1 et PTEN dans la régulation de la voie PI3K, apportant un soutien expérimental solide aux résultats.

Autres informations utiles

L’étude a également révélé que les altérations de RASAL1 sont rares dans le cancer de la thyroïde papillaire (PTC) mais plus fréquentes dans le cancer de la thyroïde folliculaire (FTC) et le cancer anaplasique de la thyroïde (ATC), ce qui correspond au rôle important de la voie PI3K dans ces cancers. De plus, l’étude explore les anomalies de RASAL1 au niveau épigénétique et post-traductionnel, soutenant davantage son rôle général en tant que gène suppresseur de tumeur.

Cette étude fournit une base théorique et des orientations pratiques importantes pour la recherche sur les mécanismes moléculaires du cancer et son traitement clinique, avec une valeur scientifique et des perspectives d’application significatives.