Complexe de solvant d’iridium(III) non émissif comme photosensibilisateur auto-signalant pour la surveillance de l’efficacité photothérapeutique

Contexte académique

Le cancer est l’une des principales causes de mortalité dans le monde, affectant gravement la qualité de vie des patients. Ces dernières années, la thérapie photodynamique (Photodynamic Therapy, PDT) est devenue une technologie prometteuse pour le traitement du cancer en raison de ses caractéristiques non invasives, de sa haute spécificité, de sa contrôlabilité et de sa précision spatio-temporelle élevée. La PDT utilise des photosensibilisateurs (Photosensitizers, PSs) pour produire des espèces réactives de l’oxygène (Reactive Oxygen Species, ROS) hautement cytotoxiques sous irradiation lumineuse, induisant ainsi la mort des cellules cancéreuses. Cependant, les photosensibilisateurs traditionnels présentent généralement un signal fluorescent “toujours actif”, ce qui rend difficile la surveillance en temps réel de l’efficacité du traitement pendant la PDT. Par conséquent, le développement de nouveaux photosensibilisateurs combinant une efficacité photodynamique élevée et des propriétés auto-signalantes est devenu un domaine de recherche clé.

Cette étude vise à résoudre ce problème en concevant et en synthétisant deux complexes de solvant d’iridium(III) non émissifs, explorant leur potentiel dans la PDT et permettant une surveillance en temps réel de l’efficacité photothérapeutique.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Manping Qian, Ke Wang, Peng Yang, Yu Liu, Meng Li, Chengxiao Zhang et Honglan Qi, tous affiliés au Laboratoire clé de chimie analytique pour les sciences de la vie, École de chimie et d’ingénierie chimique, Université normale du Shaanxi. L’article a été publié le 1er août 2024 dans la revue Chemical & Biomedical Imaging, sous le titre Nonemissive Iridium(III) Solvent Complex as a Self-Reporting Photosensitizer for Monitoring Phototherapeutic Efficacy in a “Signal On” Mode.

Processus et résultats de la recherche

1. Conception et synthèse des photosensibilisateurs

L’équipe de recherche a conçu et synthétisé deux complexes de solvant d’iridium(III) non émissifs : [(dfppy)2Ir(dmso)]Cl (Ir-DMSO) et [(dfppy)2Ir(acn)]Cl (Ir-ACN). Ici, dfppy représente le 2,4-difluorophénylpyridine, dmso le diméthylsulfoxyde et acn l’acétonitrile. Ces deux complexes ont été synthétisés en deux étapes : d’abord, le dimère d’iridium(III) ponté par le chlore [(dfppy)2Ir(μ-Cl)]2 (Ir1) a été synthétisé, puis réagi avec dmso ou acn pour produire les composés cibles.

2. Étude des propriétés photophysiques et biologiques

L’équipe a étudié en détail les propriétés photophysiques d’Ir-DMSO et d’Ir-ACN. Les résultats montrent que ces deux complexes présentent des bandes d’absorption intenses entre 230 et 340 nm, ainsi que des bandes d’absorption faibles entre 340 et 470 nm. Leurs coefficients d’extinction molaire sont respectivement de 6,84×10^4 M^-1 cm^-1 (Ir-DMSO) et 5,53×10^4 M^-1 cm^-1 (Ir-ACN), supérieurs à ceux de nombreux photosensibilisateurs déjà rapportés. De plus, ces deux complexes présentent une faible émission de photoluminescence (PL), avec un rendement quantique inférieur à 0,01 %.

Dans les tests de cytotoxicité, les valeurs IC50 d’Ir-DMSO et d’Ir-ACN dans l’obscurité étaient respectivement de 118,8 μM et 81,3 μM, tandis qu’elles étaient de 7,7 μM et 6,4 μM sous irradiation lumineuse (20 mW/cm^2, 10 minutes). En raison de sa faible toxicité dans l’obscurité, Ir-DMSO a été choisi pour des études approfondies en PDT.

3. Étude de la fonction auto-signalante

Sous irradiation lumineuse, Ir-DMSO est capable non seulement de tuer les cellules cancéreuses, mais aussi d’indiquer la mort cellulaire par une augmentation de l’émission de PL. L’équipe a découvert, grâce à des expériences de colocalisation, qu’Ir-DMSO s’accumule principalement dans le réticulum endoplasmique et les mitochondries. Sous irradiation, Ir-DMSO génère des ROS et permet une surveillance en temps réel de l’efficacité photothérapeutique grâce à une réaction de coordination spécifique avec l’histidine (His) ou les protéines contenant de l’histidine.

4. Étude de la mort cellulaire immunogène

L’équipe a également étudié le mode de mort cellulaire induit par Ir-DMSO pendant la PDT, révélant qu’il peut déclencher une mort cellulaire immunogène (Immunogenic Cell Death, ICD). Les caractéristiques de l’ICD incluent la génération de ROS, la régulation à la hausse de la calréticuline exposée à la surface (Calreticulin, CRT), la sécrétion de la protéine HMGB1 (High-Mobility Group Box 1) et de l’adénosine triphosphate (ATP). Ces résultats montrent qu’Ir-DMSO possède non seulement des effets photothérapeutiques, mais peut également activer une réponse immunitaire via l’ICD.

5. Validation du mécanisme de rétroaction auto-signalante

À travers des expériences, l’équipe a validé le mécanisme de rétroaction auto-signalante d’Ir-DMSO. Sous irradiation, l’augmentation du signal PL d’Ir-DMSO est synchronisée avec le processus de mort cellulaire, indiquant qu’il peut surveiller en temps réel l’efficacité photothérapeutique. De plus, il a été démontré que l’augmentation du signal PL d’Ir-DMSO résulte principalement de l’interaction avec l’histidine ou les protéines contenant de l’histidine dans les cellules.

Conclusion et signification

Cette étude a permis de concevoir et de synthétiser avec succès deux complexes de solvant d’iridium(III) non émissifs, dont Ir-DMSO présente une excellente efficacité photothérapeutique et des propriétés auto-signalantes. Sous irradiation, Ir-DMSO est capable de générer des ROS pour induire la mort cellulaire tout en surveillant en temps réel l’efficacité du traitement grâce à une augmentation du signal PL. En outre, l’étude a révélé le mécanisme de mort cellulaire immunogène induit par Ir-DMSO, offrant une nouvelle stratégie pour une thérapie PDT plus précise.

Points forts de la recherche

1. Conception innovante de photosensibilisateurs : Introduction de solvants organiques comme ligands auxiliaires pour synthétiser des complexes d’iridium(III) avec des propriétés auto-signalantes.
2. Surveillance en temps réel de l’efficacité photothérapeutique : Ir-DMSO peut surveiller en temps réel le processus de mort cellulaire via une augmentation du signal PL, sans nécessiter de sondes supplémentaires.
3. Mort cellulaire immunogène : L’étude révèle le mécanisme d’ICD induit par Ir-DMSO, ouvrant de nouvelles perspectives pour l’immunothérapie par PDT.

Perspectives futures

Bien qu’Ir-DMSO montre un potentiel prometteur dans la PDT, son absorption intense de la lumière bleue limite son application dans les tissus profonds. Les recherches futures se concentreront sur le développement de photosensibilisateurs auto-signalants à base de complexes d’iridium(III) dans le proche infrarouge, afin d’améliorer davantage la valeur clinique de la PDT.

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Cette recherche offre de nouvelles perspectives pour une thérapie photodynamique plus précise, démontrant le potentiel considérable des photosensibilisateurs auto-signalants dans le traitement du cancer. En surveillant en temps réel l’efficacité photothérapeutique, les chercheurs peuvent mieux contrôler le processus de traitement, réduisant ainsi les risques de surtraitement ou de retard de traitement.