Interaction des récepteurs A2A et CB1 dans la libération de GABA et de glutamate dans les ganglions de la base

Contexte

Les ganglions de la base (Basal Ganglia) sont des structures clés du cerveau responsables du contrôle moteur et des comportements liés à la récompense. Ils reçoivent des entrées excitatrices du cortex et du thalamus, dont 80 % des synapses sont glutamatergiques (glutamatergic), tandis que le deuxième type de synapse le plus fréquent est GABAergique (GABAergic). La modulation de ces synapses dépend de divers neuromodulateurs, tels que l’adénosine (adenosine), l’acétylcholine (acetylcholine), la dopamine (dopamine) et les endocannabinoïdes (endocannabinoids). L’adénosine module la transmission synaptique via les récepteurs A1 (A1R) et A2A (A2AR), tandis que les endocannabinoïdes inhibent la libération de neurotransmetteurs via le récepteur CB1 (CB1R). Cependant, l’interaction entre les récepteurs A2AR et CB1R dans les synapses GABAergiques n’est pas encore entièrement élucidée.

Cette étude vise à explorer l’interaction fonctionnelle entre les récepteurs A2AR et CB1R dans les terminaisons nerveuses GABAergiques des ganglions de la base, et à la comparer avec leur interaction dans les synapses glutamatergiques. En étudiant les mécanismes de régulation de ces deux récepteurs dans la libération de GABA et de glutamate, les chercheurs espèrent révéler leurs relations complexes dans la modulation neuronale et fournir de nouvelles perspectives pour le traitement des troubles neurologiques associés.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Samira G. Ferreira, Rafael M. Bitencourt, Pedro Garção, Rodrigo A. Cunha et Attila Köfalvi. Les auteurs sont affiliés au Centre de Neurosciences et Biologie Cellulaire (CNC) et au Centre d’Innovation en Biomédecine et Biotechnologie (CIBB) de l’Université de Coimbra, au Portugal. L’article a été publié en 2025 dans la revue European Journal of Neuroscience, avec le DOI 10.1111/ejn.16642.

Méthodologie et résultats

1. Conception expérimentale et méthodes

L’étude a été divisée en plusieurs étapes principales :

a) Préparation des synaptosomes et expériences de libération de neurotransmetteurs

Les chercheurs ont isolé des synaptosomes à partir du striatum de rats et de souris, et ont induit la libération de GABA et de glutamate par stimulation au potassium (KCl). Des GABA ([3H]GABA) et glutamate ([14C]glutamate) marqués radioactivement ont été utilisés pour surveiller la libération des neurotransmetteurs. En ajoutant l’agoniste CB1R WIN55212-2 et les agonistes ou antagonistes sélectifs des A2AR (CGS21680, SCH58261, ZM241385), les chercheurs ont observé l’effet de ces médicaments sur la libération des neurotransmetteurs.

b) Expériences de liaison (Binding Experiments)

Pour approfondir l’interaction entre les récepteurs A2AR et CB1R, des expériences de liaison de ligands radioactifs ont été réalisées. Les récepteurs A2AR et CB1R ont été marqués respectivement avec [3H]ZM241385 et [3H]SR141716A, et les paramètres de liaison (Bmax et Kd) ont été mesurés sous différents traitements médicamenteux.

c) Expériences sur des souris knockout

Les chercheurs ont également utilisé des souris knockout (KO) pour les récepteurs A2AR et CB1R, et ont comparé les différences dans la libération de neurotransmetteurs et les paramètres de liaison entre ces souris et les souris sauvages (WT).

2. Résultats principaux

a) L’inhibition de la libération de GABA par CB1R est modulée par les ligands A2AR

L’étude a montré que WIN55212-2 inhibe significativement la libération de GABA induite par le potassium via l’activation de CB1R. Cependant, lorsque l’agoniste sélectif des A2AR CGS21680 ou l’antagoniste SCH58261 était ajouté, l’effet inhibiteur de WIN55212-2 était significativement atténué. En particulier, l’antagoniste des A2AR ZM241385 a complètement bloqué l’inhibition de la libération de GABA par WIN55212-2.

b) Effet des ligands A2AR sur les paramètres de liaison de CB1R

Les expériences de liaison ont montré que les ligands A2AR CGS21680 et SCH58261 réduisaient l’affinité de CB1R (augmentation du Kd), tandis que ZM241385 diminuait le nombre maximal de sites de liaison (Bmax). Ces résultats indiquent que les ligands A2AR modulent la fonction de CB1R en modifiant ses propriétés de liaison.

c) Résultats des expériences sur les souris knockout

Chez les souris knockout pour A2AR, WIN55212-2 n’a pas pu inhiber la libération de GABA, mais a continué à inhiber la libération de glutamate. Cela suggère que les A2AR jouent un rôle unique dans la modulation de la fonction de CB1R dans les synapses GABAergiques.

3. Conclusions et implications

Cette étude fournit pour la première fois des preuves fonctionnelles de la formation d’hétérotétramères (heterotetramers) entre les récepteurs A2AR et CB1R dans les terminaisons nerveuses GABAergiques des ganglions de la base. Les résultats montrent que les ligands A2AR modulent la fonction de CB1R en modifiant ses propriétés de liaison, influençant ainsi la libération de neurotransmetteurs. Cette découverte révèle non seulement l’interaction complexe entre A2AR et CB1R dans la modulation neuronale, mais offre également de nouvelles cibles potentielles pour le traitement des troubles neurologiques tels que la maladie de Parkinson et la schizophrénie.

Points forts de l’étude

1. Hétérotétramères A2AR-CB1R : Cette étude est la première à identifier des hétérotétramères A2AR-CB1R dans les terminaisons nerveuses GABAergiques et à révéler leur rôle dans la modulation de la libération de neurotransmetteurs.
2. Effets distincts des ligands A2AR : Les chercheurs ont découvert que différents ligands A2AR (tels que CGS21680, SCH58261 et ZM241385) modulent différemment la fonction de CB1R, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives pour le développement de médicaments sélectifs.
3. Validation par des souris knockout : En utilisant des souris knockout pour A2AR et CB1R, les chercheurs ont confirmé le rôle unique des A2AR dans la modulation de la fonction de CB1R dans les synapses GABAergiques.

Autres informations pertinentes

Cette étude a également mis en lumière l’interdépendance entre les récepteurs A2AR et CB1R dans la modulation neuronale du striatum. Les chercheurs ont constaté que l’absence d’A2AR entraîne une réduction des sites de liaison de CB1R, tandis que l’absence de CB1R affecte les propriétés de liaison des A2AR. Cette découverte fournit une base expérimentale importante pour approfondir l’étude du rôle de ces récepteurs dans les troubles neurologiques.

Cette recherche approfondit notre compréhension de l’interaction entre les récepteurs A2AR et CB1R dans les ganglions de la base et propose de nouvelles cibles potentielles pour le traitement des maladies associées.