Décoder le système vasculaire humain : Une étude transcriptomique unicellulaire multi-organes révèle en détail la diversité des cellules vasculaires

Résumé du contexte

Le système vasculaire humain constitue une composante essentielle du maintien de la vie, composé de cellules endothéliales (Endothelial Cells, ECs) et de cellules murales (Mural Cells), qui traversent les systèmes organiques du corps. Ses fonctions ne se limitent pas à la distribution du sang et à l’échange de gaz et de nutriments, mais jouent aussi un rôle clé dans le maintien de l’homéostasie tissulaire, la régulation immunitaire, l’angiogenèse et les processus pathologiques (comme l’hypertension, le cancer, les maladies inflammatoires et le diabète). Les cellules endothéliales, selon les organes et les types de vaisseaux, montrent une diversité fonctionnelle et des spécificités moléculaires, telles que la fonction barrière de la barrière hémato-encéphalique ou la filtration des globules rouges par la rate. Cependant, les caractéristiques moléculaires des différents types de cellules vasculaires à l’échelle des organes restent mal cartographiées de façon systématique.

C’est dans ce contexte qu’a été menée cette étude approfondie pour révéler les spécificités organotypiques et la diversité moléculaire des cellules vasculaires, et tenter de répondre aux questions scientifiques suivantes : Comment les cellules endothéliales et murales se spécialisent-elles dans différents tissus, et comment fonctionnent leurs régulations moléculaires et leurs voies de signalisation ? Cette recherche est non seulement cruciale pour la biologie fondamentale, mais elle peut également fournir de nouvelles cibles et stratégies thérapeutiques contre les maladies vasculaires.

Origine de l’étude

Cette étude a été réalisée par des équipes de recherche de l’Imperial College London et de l’Université de Cambridge, sous la direction des auteurs correspondants M. Noseda et S. Tataridas. L’article correspondant a été publié en décembre 2024 dans Nature Medicine (volume 30, 3468–3481), avec pour titre An Organotypic Atlas of Human Vascular Cells. Le DOI de l’article est https://doi.org/10.1038/s41591-024-03376-x.

Description des étapes de l’étude

Intégration des données et contrôle qualité

Les chercheurs ont intégré les données transcriptomiques unicellulaires provenant de 19 organes et tissus humains, à partir de 166 échantillons issus de 67 donneurs. Après un rigoureux contrôle qualité et un traitement des données brutes, l’ensemble analysé a inclus environ 800 000 cellules. Ces données ont été intégrées à l’aide d’un algorithme de variation bayésienne pour l’analyse des cellules uniques (Single-Cell Variational Inference, scVI), et visualisées grâce à l’algorithme d’approximation et de projection sur unifié (Uniform Manifold Approximation and Projection, UMAP).

Par une première caractérisation, les cellules endothéliales et murales ont été clairement distinguées des autres types cellulaires (comme les fibroblastes, les cellules immunitaires ou les cellules satellites musculaires). Des marqueurs génétiques spécifiques, tels que CDH5, VWF et PECAM1 pour les cellules endothéliales, et PDGFRB et ACTA2 pour les cellules murales, ont permis cette classification.

Classification des cellules vasculaires multi-organes et caractéristiques principales

Les chercheurs ont identifié 42 états cellulaires vasculaires, classés par les marqueurs moléculaires spécifiques et regroupés en sous-types de cellules artérielles, veineuses, capillaires et lymphatiques, ainsi que des sous-groupes spécifiques à certains organes. Voici un résumé des principales découvertes et des étapes clés de l’étude :

1. Caractérisation des cellules endothéliales artérielles : Les cellules endothéliales artérielles (ECs) ont été subdivisées en trois états : un cluster spécifique aux grosses artères (aorte et artères coronaires, aorta_coronary_ec) et deux clusters omniprésents dans les petites artères (art_ec_1 et art_ec_2). Le cluster aorta_coronary_ec exprime des gènes associés aux composants et régulateurs de la matrice extracellulaire, tels que SULF1 et ELN, indiquant une capacité d’adaptation face à une forte pression artérielle.

Une analyse de trajectoire a révélé une progression des grosses artères vers les petites artères et les capillaires, marquée par des expressions spécifiques comme celle de NEBL. Cela suggère que les ECs artérielles partagent des signatures génétiques communes partout dans l’organisme tout en présentant des variations fines le long de l’axe artériel.

1. Propriétés immuno-actives des cellules endothéliales veineuses : Les cellules endothéliales veineuses ont été divisées en quatre sous-types, y compris ven_ec_1, qui est répandu dans la plupart des organes et exprime des gènes liés à l’immunité (ACKR1 et POSTN). Un autre sous-type, ven_ec_2, montre une forte expression de molécules d’adhésion immunitaire (ICAM4 et SELE), ce qui indique une préparation au recrutement des cellules immunitaires. De plus, les sous-types spécifiques au cerveau (brain_ven_ec) et au poumon (pul_ven_ec) affichent des expressions génétiques spécifiques, comme SH3RF3, associées à la maladie d’Alzheimer.

2. Spécificité organotypique des cellules endothéliales lymphatiques : Les cellules endothéliales lymphatiques (LECs) ont été subdivisées en sept sous-types. L’un d’eux, les capillaires lymphatiques (cap_lec), présent dans la majorité des organes, exprime des signatures telles que TFF3, un biomarqueur potentiel de l’invasion lymphovasculaire dans le cancer. Ce résultat pourrait aider à prédire les risques de métastases cancéreuses.

3. Phénotype hybride des cellules endothéliales spléniques : Les cellules endothéliales spléniques (littoral_ec) partagent des signatures des cellules veineuses (ACKR1) et lymphatiques (PROX1), indiquant un hybride fonctionnel. Ces cellules participent à des processus de phagocytose et de filtration des globules rouges, et NR5A1 a été identifié comme un facteur clé pour le maintien de l’homéostasie vasculaire de la rate.

4. Spécialisations fonctionnelles des cellules endothéliales capillaires : Les cellules capillaires du cœur et des muscles (myo_cap_ec) sont enrichies en gènes impliqués dans le métabolisme des acides gras (FABP4, MEOX2), alors que les cellules capillaires cérébrales (blood_brain_barrier_ec) montrent des signatures spécifiques à la barrière hémato-encéphalique, comme MFSD2A et SLC38A3.

Prévision des cibles médicamenteuses et analyse des voies de signalisation

Grâce au logiciel Drug2Cell, des cibles médicamenteuses potentielles ont été identifiées, comme la SEL (P-sélectine), exprimée dans plusieurs sous-types endothéliaux. De plus, des voies de signalisation clés telles que Notch et Wnt ont été prédites comme essentielles pour les interactions entre les cellules endothéliales et murales, avec des variations selon les types de vaisseaux et les tissus.

Principales conclusions et implications

Cette étude, en construisant un atlas vasculaire cellulaire multi-organes intégré, approfondit considérablement notre compréhension des spécificités et diversités des cellules vasculaires humaines. Les découvertes apportent non seulement une contribution significative à la biologie fondamentale, mais fournissent aussi des ressources cruciales pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques contre les maladies liées au système vasculaire. Plus précisément, cet atlas révèle des signatures moléculaires trans-organiques des cellules vasculaires, des états différenciés spécifiques aux tissus, ainsi que des cibles potentielles pour la conception de médicaments. Ces informations peuvent aussi servir de référence pour les études pathologiques.

Points forts de la recherche

1. Innovation méthodologique : Utilisation de l’algorithme scVI et validation par transcriptomique spatiale pour interpréter des données biologiques complexes.

2. Exhaustivité des données : L’atlas couvre 19 organes et tissus, et caractérise 42 états cellulaires vasculaires, offrant la cartographie la plus complète à ce jour.

3. Portée applicative : Les cibles médicamenteuses prédites fournissent un guide pratique pour le développement de traitements spécifiques.

Les données et ressources générées dans cette étude sont accessibles en ligne à https://www.vascularcellatlas.org/, et devraient permettre à d’autres chercheurs d’étendre leurs usages et de construire d’autres analyses basées sur cet atlas.