Association des difficultés cognitives subtiles objectives avec le dépôt de l'amyloïde-β et du tau dans la maladie d'Alzheimer
Progrès de la recherche sur le stade ultra précoce de la maladie d’Alzheimer : Focalisation sur les différences entre les difficultés cognitives objectives subtiles et le déclin cognitif subjectif
La maladie d’Alzheimer (AD) constitue un sujet clé dans les domaines de la neuroscience moderne et de la gériatrie, son processus pathologique débutant bien avant l’apparition des symptômes cliniques. Un nombre croissant de preuves suggère que l’identification des phases précliniques de l’AD et des interventions préventives précoces sont essentielles pour ralentir ou stopper la progression de la maladie. Cependant, il demeure un défi pour la communauté scientifique de classifier et de caractériser avec précision ces stades précoces. Ces dernières années, le “déclin cognitif subjectif” (Subjective Cognitive Decline, SCD), utilisé comme outil de dépistage précoce de la maladie d’Alzheimer, a attiré une attention considérable en raison de sa simplicité et de son efficacité. Néanmoins, le recours exclusif aux auto-évaluations des patients se heurte aux influences extérieures telles que les états émotionnels, les contextes culturels et d’autres facteurs, limitant ainsi son efficacité diagnostique.
Pour surmonter ce problème, les chercheurs ont introduit le concept des “difficultés cognitives objectives subtiles” (Objective Subtle Cognitive Difficulties, Obj-SCD). Ce concept vise à incorporer des critères objectifs et à mesurer les changements cognitifs précoces à un niveau microscopique, capturant ainsi la relation avec les marqueurs pathologiques de l’AD. Dans le processus pathologique de la maladie d’Alzheimer, les dépôts de protéines β-amyloïdes (Aβ) et les enchevêtrements neurofibrillaires de tau sont considérés comme des marqueurs distinctifs fondamentaux. Explorer les différences de ces marqueurs entre les groupes Obj-SCD et SCD, ainsi que leurs relations avec le déclin mnésique, est essentiel pour comprendre les mécanismes pathologiques des stades précoces de l’AD. Cette étude s’inscrit dans ce contexte scientifique, avec pour objectifs principaux d’analyser les niveaux de dépôts d’Aβ et de tau dans les groupes Obj-SCD et SCD, leurs changements dynamiques et leur lien avec le déclin cognitif précoce.
Cette recherche, menée conjointement par des chercheurs de l’Université de Xiamen, de l’Hôpital Huashan et de l’Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), a pour principaux auteurs Xiaoxie Mao, Anqi Li et Ying Wang. Les résultats ont été publiés dans l’édition 2025 de la revue European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging.
Méthodologie et déroulement de l’étude
Cette étude s’est appuyée sur deux cohortes indépendantes, ADNI et Huashan, regroupant un total de 501 participants répartis respectivement en groupes témoins sains (Healthy Controls, HC), SCD et Obj-SCD. Les étapes clés du protocole sont les suivantes :
1. Recrutement des participants et critères de classification
- Cohorte Huashan : 141 résidents communautaires de Shanghai âgés de 50 à 80 ans ont été recrutés. Après des évaluations neuropsychologiques rigoureuses, ils ont été répartis entre un groupe témoins sains (102 participants) et un groupe Obj-SCD (39 participants). Un dépistage du SCD a également été mené.
- Cohorte ADNI : Cette cohorte comprenait 199 participants HC et 35 participants Obj-SCD. Par ailleurs, des données supplémentaires provenant de 25 participants HC et 121 participants ayant des préoccupations mnésiques subjectives (Subjective Memory Concern, SMC) ont été incluses pour analyse.
2. Imagerie et traitement des données
L’étude a utilisé la TEP au [18F]Florbetapir pour imager les dépôts d’Aβ, la TEP au [18F]MK6240 pour détecter les enchevêtrements de tau, ainsi que l’IRM 3T à haute résolution pour obtenir des images anatomiques cérébrales. Le traitement des données a impliqué diverses méthodologies : - Calcul du ratio standardisé de captation (SUVR) dans les régions corticales d’Aβ à l’aide du logiciel Freesurfer. - Normalisation des images de la cohorte ADNI dans l’espace des coordonnées MNI (Institut neurologique de Montréal), appliquant des techniques de lissage spatial et d’extraction de régions d’intérêt (ROI) à l’aide du logiciel SPM12. - L’analyse des dépôts de tau a suivi le modèle de classification de Braak en six stades (I à VI), distinguant leur distribution dans différentes zones cérébrales.
3. Méthodologies analytiques
Les chercheurs ont utilisé des modèles linéaires généralisés (GLM) pour analyser les niveaux d’Aβ et de tau aux niveaux de base et leurs changements annuels dans différents groupes cognitifs. Une analyse de médiation a également exploré le rôle potentiel des dépôts d’Aβ dans la propagation du tau et les changements de la fonction cognitive.
Résultats de l’étude
1. Différences baselines des niveaux d’Aβ et de tau
Le niveau d’Aβ des participants Obj-SCD était significativement plus élevé que celui des témoins sains (Cohen’s d = 0.73, p = 0.028 pour Huashan ; Cohen’s d = 1.56, p < 0.001 pour ADNI), alors qu’aucune différence notable n’a été observée dans les groupes SCD ou SMC par rapport aux témoins. Concernant le tau, les participants Obj-SCD ont présenté des augmentations significatives dans les stades Braak I (Huashan : Cohen’s d = 0.88 ; ADNI : Cohen’s d = 0.55) et II.
2. Changements annuels d’accumulation d’Aβ et de tau
Les participants Obj-SCD ont montré un taux d’accumulation annuel d’Aβ significativement plus élevé par rapport aux HC (Cohen’s d = 0.64, p = 0.029). De plus, une accélération notable dans l’accumulation de tau a été observée dans les stades Braak III-IV (Cohen’s d = 1.36, p < 0.001), mettant en lumière une progression pathologique accélérée dans ces stades intermédiaires.
3. Relations entre Aβ, tau et prédiction cognitive
- Une corrélation positive a été trouvée entre les niveaux baselines d’Aβ et le changement annuel des accumulations de tau, particulièrement dans les stades Braak III-IV (β standardisé = 0.714, p < 0.001) et Braak V-VI.
- Les niveaux baselines d’Aβ ont significativement prédit le déclin mnésique précoce, tandis que les niveaux baselines de tau n’ont pas montré une capacité de prédiction marquée. Chez les participants Obj-SCD et SMC, une corrélation négative a été constatée entre les niveaux baselines d’Aβ et les scores de mémoire (ADNI-Mem) évoluant avec le temps.
Conclusions et implications
Cette étude révèle que les participants Obj-SCD montrent des niveaux significativement plus élevés de dépôts d’Aβ et de tau que les témoins sains, suggérant qu’Aβ joue un rôle central dans la propagation du tau et le déclin mnésique précoce. Ces résultats soutiennent l’idée d’intégrer Obj-SCD comme une population à haut risque pour l’intervention précoce contre la maladie d’Alzheimer. L’étude met également en lumière la distribution spatio-temporelle des dépôts d’Aβ et de tau dans différentes régions cérébrales, en particulier la progression du tau de l’entorhinal vers le système limbique et le néocortex, soulignant les points critiques de la progression pathologique.
Points forts et innovations de l’étude
- Validation par double cohorte : Les résultats, vérifiés dans les cohortes Huashan et ADNI, confèrent une robustesse et une généralisation accrues.
- Marqueurs avancés de tau : La cohorte Huashan a utilisé le traceur de deuxième génération [18F]MK6240, augmentant la spécificité pour détecter la propagation précoce de tau.
- Signification scientifique : L’étude caractérise pour la première fois les spécificités pathologiques de la classification émergente Obj-SCD, renforçant son rôle crucial dans les stades ultra-précoces de l’AD.
Des recherches futures devraient élargir la taille des échantillons, particulièrement pour les sous-groupes Obj-SCD avec des données longitudinales, afin de consolider les bases de la prévention ultra-précoce de la maladie d’Alzheimer.