Imagerie moléculaire en fluorescence proche infrarouge ciblée sur GLUT1 pour une détection intraopératoire précise du cancer du sein
Un traceur innovant basé sur l’imagerie par fluorescence ciblant GLUT1 : Avancées dans la détection peropératoire du cancer du sein
Contexte scientifique et énoncé du problème
Le cancer du sein est l’une des tumeurs malignes les plus courantes chez les femmes à l’échelle mondiale, avec 2,3 millions de nouveaux cas et environ 666 000 décès en 2022. Le traitement chirurgical du cancer du sein comporte généralement deux options : la chirurgie conservatrice du sein (BCS, breast-conserving surgery) et la mastectomie. Comparée à cette dernière, la BCS, combinée à une radiothérapie post-opératoire, fournit un contrôle local comparable tout en préservant au maximum les tissus mammaires sains. Cependant, la réussite de la BCS repose sur l’obtention de marges chirurgicales exemptes de tumeurs (marges négatives). Des études ont montré que la présence de marges positives augmente considérablement le risque de récidive locale, et le taux de marges positives varie entre 20 et 40 %. Afin d’éviter les récidives et les échecs thérapeutiques potentiels chez les patients présentant des marges positives, une reprise chirurgicale est souvent nécessaire. Cela entraîne des risques chirurgicaux accrus, des coûts financiers supplémentaires ainsi qu’un impact psychologique et esthétique négatif pour les patients.
À ce jour, l’évaluation des marges peropératoires repose principalement sur l’analyse par congélation. Cependant, cette méthode est chronophage et sujette à des erreurs d’échantillonnage. Bien que des techniques radiologiques conventionnelles (échographie, mammographie par rayons X, IRM et tomodensitométrie) soient utilisées pour évaluer les marges, elles manquent de spécificité tumorale et ne permettent pas d’imagerie en temps réel en salle d’opération. Par conséquent, il est urgent de développer des technologies d’imagerie spécifiques aux cellules cancéreuses, capables de fournir des données en temps réel.
Récemment, la combinaison de l’imagerie moléculaire par fluorescence (fluorescence molecular imaging, FMI) et de traceurs ciblant spécifiquement les cellules tumorales a ouvert de nouvelles perspectives pour l’évaluation des marges chirurgicales et la résection précise des tumeurs. Cependant, la plupart des traceurs optiques actuels manquent d’applicabilité universelle à différentes tumeurs.
Pour répondre à cette lacune, la captation élevée de glucose et le métabolisme glycolytique ont été considérés comme caractéristiques du cancer. Le transport du glucose est assuré par des protéines membranaires appelées transporteurs de glucose (GLUT). Parmi eux, GLUT1 est surexprimé dans de nombreux cancers, faisant de lui une cible potentielle pour l’imagerie de fluorescence dans les chirurgies de cancer du sein. Cette étude vise à développer un nouveau traceur fluorescent dans le proche infrarouge (NIR), WZB117-Cy7.5, ciblant GLUT1, et à en évaluer le potentiel pour la détection peropératoire en temps réel et le diagnostic du cancer du sein.
Source de l’étude et informations sur les auteurs
Cette étude a été menée en collaboration par des équipes de recherche du Shantou Central Hospital, du Third Hospital de l’Université de Pékin et de l’Académie chinoise des sciences. Les auteurs principaux incluent Si-Qi Qiu, Xiao-Feng He et Xiao-Long Liang, et l’article a été publié en 2025 dans l’European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging.
Détails des méthodes et du protocole
1. Évaluation de l’expression de GLUT1
L’équipe de recherche a utilisé la plateforme GEPIA (Gene Expression Profiling Interactive Analysis) pour comparer les niveaux d’expression de l’ARNm de GLUT1 dans des échantillons de cancer du sein et dans des tissus mammaires normaux. De plus, les données du Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) ont montré que GLUT1 est surexprimé dans un large éventail de lignées cellulaires de cancer du sein, indépendamment de leurs sous-types moléculaires.
L’analyse immunohistochimique sur des échantillons provenant de 47 patientes humaines atteintes de cancer du sein a confirmé l’expression élevée de GLUT1 dans les tissus tumoraux, quels que soient les sous-types moléculaires.
2. Synthèse et caractérisation de WZB117-Cy7.5
Un traceur fluorescent, WZB117-Cy7.5, a été synthétisé en combinant l’inhibiteur compétitif réversible de GLUT1 (WZB117) avec un colorant proche infrarouge (Cy7.5).
- Instruments et protocoles : Le produit a été purifié par chromatographie liquide à haute performance (HPLC) et sa structure chimique a été validée par spectrométrie de masse, avec une pureté dépassant 98,68 %.
- Caractéristiques spectrales : Le traceur présente un spectre d’absorption optimal dans la plage 600-800 nm, avec un pic maximal à 773 nm, offrant ainsi une pénétration tissulaire en profondeur et un faible bruit de fond.
L’affinité de liaison entre WZB117 et GLUT1 a été mesurée par résonance plasmonique de surface (SPR), montrant une constante d’affinité (Kd) de 1,51e-04.
3. Test de liaison in vitro
Des expériences utilisant la cytométrie en flux et des microscopes confocaux ont démontré la spécificité de WZB117-Cy7.5 pour les cellules tumorales. Comparé au colorant Cy7.5 seul, le traceur montre une intensité de fluorescence significativement accrue dans les cellules tumorales 4T1 et les lignées humaines comme MDA-MB-231. De plus, son signal peut être inhibé de façon compétitive par WZB117, confirmant ainsi son ciblage spécifique.
4. Imagerie in vivo et ex vivo sur un modèle animal
Dans un modèle murin de tumeur mammaire 4T1, WZB117-Cy7.5 a montré une accumulation tumorale spécifique 2 heures après injection, atteignant un pic à 6 heures. L’imagerie ex vivo confirme que le traceur s’accumule principalement dans les zones tumorales et montre une distribution limitée dans des organes tels que le foie et les reins.
Résultats et découvertes
1. Diagnostic ex vivo des tissus tumoraux
L’incubation d’échantillons chirurgicaux frais avec WZB117-Cy7.5 a révélé :
- Analyse des données : Les tissus tumoraux présentaient des signaux de fluorescence significativement plus élevés que les tissus normaux. L’aire sous la courbe (AUC) de détection était de 0,963.
- Sous-types tumoraux : L’efficacité du traceur s’est révélée cohérente pour tous les sous-types moléculaires (HR+/HER2-, HER2+, triple négatif).
2. Validation de GLUT1 et fluorescence
Les zones à forte fluorescence correspondaient aux sites de surexpression de GLUT1, validés par immunohistochimie, confirmant que le signal provient des cellules tumorales GLUT1-positives.
3. Évaluation de la biosécurité
Les études animales ont montré une excellente sécurité biologique : aucune altération histologique n’a été observée dans les organes majeurs (cœur, foie, reins, cerveau), et les marqueurs hépatiques et rénaux (ALT, AST, BUN) sont restés normaux après administration.
Conclusion et implications
Il s’agit de la première étude validant systématiquement la haute précision diagnostique d’un traceur ciblant GLUT1 sur des échantillons chirurgicaux frais de cancer du sein. WZB117-Cy7.5 représente une avancée majeure pour l’imagerie en fluorescence peropératoire dans la chirurgie conservatrice du sein, avec des implications potentielles dans la réduction des marges positives et l’amélioration des résultats cliniques.
Points forts de l’étude :
1. Applicabilité universelle : Le traceur fonctionne pour tous les sous-types moléculaires de cancer du sein.
2. Fenêtre temporelle flexible : Détectable en seulement 2 heures après injection, idéal pour une application clinique rapide.
3. Sécurité biologique prouvée : Bonne tolérance démontrée dans les modèles animaux, ouvrant la voie à des essais cliniques.
Perspectives
Des essais cliniques sont prévus pour évaluer l’impact du traceur sur les décisions peropératoires et les taux de marges positives. À l’avenir, l’intégration de technologies d’intelligence artificielle pourrait optimiser la détection des signaux fluorescents et la reconnaissance des résidus tumoraux.