Mécanisme de promotion du cancer par NCAPD3 dans le lymphome diffus à grandes cellules B et sa valeur d’application

Contexte académique

Le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) est la tumeur maligne la plus courante du système hématopoïétique, présentant une hétérogénéité clinique et biologique significative. Bien que des progrès aient été réalisés ces dernières années dans le traitement, certains patients ont encore un pronostic défavorable, en particulier ceux présentant une instabilité chromosomique (CIN). L’instabilité chromosomique est une base biologique clé de la tumorigenèse et est largement présente dans les lymphomes. Cependant, les mécanismes spécifiques de l’instabilité chromosomique dans le DLBCL restent flous.

Condensin (complexe de maintien de la structure chromosomique) est une protéine motrice moléculaire importante pour l’assemblage, la compaction et la séparation des chromosomes, et ses fonctions dans la dynamique chromosomique ont été largement étudiées. NCAPD3 (une sous-unité de condensin II) joue un rôle dominant dans la compaction axiale des chromosomes, mais sa fonction dans les lymphomes n’a pas encore été approfondie. Compte tenu de l’importance de NCAPD3 dans la stabilité de la structure chromosomique et de la prévalence de la CIN dans le DLBCL, cette étude vise à explorer les fonctions et les mécanismes de NCAPD3 dans le DLBCL, en particulier son rôle dans le remodelage de la chromatine et la régulation de la transcription.

Source de l’article

Cette recherche a été réalisée conjointement par Tiange Lu, Juan Yang et d’autres chercheurs, membres d’équipes provenant de l’Hôpital provincial de Shandong affilié à l’Université du Shandong, du Centre national du cancer et d’autres institutions. L’article a été publié en 2025 dans le Journal of Advanced Research (Volume 68, pages 163-178), sous le titre “NCAPD3 Promotes Diffuse Large B-Cell Lymphoma Progression Through Modulating SIRT1 Expression in an H3K9 Monomethylation-Dependent Manner”. L’étude révèle le mécanisme de promotion du cancer par NCAPD3 dans le DLBCL et propose des cibles thérapeutiques potentielles.

Processus et résultats de la recherche

1. Expression et signification clinique de NCAPD3 dans le DLBCL

Sujets de l’étude : À l’aide de bases de données publiques et d’échantillons cliniques, les chercheurs ont analysé des échantillons de ganglions lymphatiques de 70 patients atteints de DLBCL et de 35 patients présentant une hyperplasie réactive des ganglions lymphatiques (RHL), ainsi que des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMCs) de donneurs sains.

Méthodes expérimentales : L’expression de NCAPD3 a été détectée par immunohistochimie (IHC), et son niveau d’expression dans le DLBCL a été analysé par analyse de profil d’expression génique.

Résultats : Dans les échantillons de DLBCL, NCAPD3 était significativement surexprimé et corrélé à une survie globale (OS) plus courte des patients (p=0.0067). La coloration IHC a en outre confirmé que le taux de positivité de NCAPD3 dans les tissus DLBCL atteignait 77 %, tandis qu’il n’était que de 11,4 % dans les RHL. Ces résultats suggèrent que NCAPD3 pourrait servir de marqueur pronostique pour le DLBCL.

2. Impact de NCAPD3 sur la croissance des cellules DLBCL

Sujets de l’étude : Lignées cellulaires DLBCL (OCI-LY1, OCI-LY8, U2932) et lymphocytes B CD19+ normaux.

Méthodes expérimentales : Des lignées cellulaires avec suppression ou surexpression de NCAPD3 ont été construites par CRISPR/Cas9, la prolifération cellulaire a été testée par essai CCK-8, et l’apoptose et le cycle cellulaire ont été analysés par cytométrie en flux.

Résultats : La suppression de NCAPD3 a significativement inhibé la prolifération des cellules DLBCL et induit l’apoptose, tandis que la surexpression a accéléré la prolifération cellulaire. De plus, l’absence de NCAPD3 a entraîné une structure chromosomique lâche et une augmentation de la formation d’aneuploïdies. Ces résultats confirment davantage l’importance de NCAPD3 dans la dynamique chromosomique.

3. Impact de NCAPD3 sur la sensibilité aux médicaments

Méthodes expérimentales : La sensibilité à la doxorubicine (Doxorubicin) et à l’ibrutinib (Ibrutinib) a été testée dans des cellules DLBCL avec différents niveaux d’expression de NCAPD3.

Résultats : La suppression de NCAPD3 a significativement augmenté la sensibilité des cellules DLBCL à la doxorubicine et à l’ibrutinib, suggérant que NCAPD3 pourrait être une cible potentielle pour les combinaisons thérapeutiques.

4. Fonction de NCAPD3 dans les expériences in vivo

Sujets de l’étude : Modèles murins atteints de déficit immunitaire combiné sévère (SCID).

Méthodes expérimentales : Des cellules OCI-LY1 avec suppression de NCAPD3 et des témoins ont été injectées par voie sous-cutanée à des souris, et la croissance tumorale a été observée.

Résultats : La suppression de NCAPD3 a significativement inhibé la croissance tumorale du DLBCL, et l’expression du marqueur de prolifération Ki-67 dans les tissus tumoraux a été réduite. Ceci confirme davantage le rôle de promotion du cancer de NCAPD3 dans le DLBCL.

5. Mécanisme de régulation transcriptionnelle de NCAPD3

Méthodes expérimentales : Les protéines interagissant avec NCAPD3 ont été identifiées par spectrométrie de masse (MS), et l’interaction avec les facteurs de transcription et les modifications d’histones a été validée par immunoprécipitation de la chromatine (ChIP).

Résultats : NCAPD3 interagit avec le facteur de transcription TFII I, s’ancre sur le promoteur de SIRT1 et régule la transcription de SIRT1 en reconnaissant la modification de monométhylation H3K9 (H3K9me1). Des expériences de réversion fonctionnelle ont en outre confirmé que l’effet de promotion du cancer de NCAPD3 est en partie médié par SIRT1.

Conclusion et signification

Cette étude révèle pour la première fois le mécanisme de promotion du cancer par NCAPD3 dans le DLBCL, montrant que NCAPD3 favorise la progression du DLBCL en régulant la compaction chromosomique et l’activité transcriptionnelle. Plus précisément, NCAPD3 régule l’expression de SIRT1 en interagissant avec le facteur de transcription TFII I et la modification d’histone H3K9me1, influençant ainsi la prolifération et la sensibilité aux médicaments du DLBCL. Cette découverte fournit non seulement de nouvelles perspectives sur la pathogenèse du DLBCL, mais aussi une base théorique pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblant NCAPD3.

Points forts de la recherche

1. Première révélation de la fonction de NCAPD3 dans le DLBCL, indiquant son potentiel en tant que gène promoteur de cancer et marqueur pronostique.
2. Proposition d’un nouveau mécanisme par lequel NCAPD3 régule la transcription de SIRT1 de manière dépendante de H3K9me1, offrant une nouvelle perspective pour la recherche sur la régulation transcriptionnelle.
3. Validation des effets antitumoraux du ciblage de NCAPD3 in vitro et in vivo, fournissant une nouvelle cible pour le traitement du DLBCL.
4. Analyse combinée de bases de données publiques et d’échantillons cliniques, renforçant la fiabilité et la signification clinique des résultats.

Autres informations utiles

Cette étude a été soutenue par plusieurs projets, dont le Fonds national des sciences naturelles de Chine et le Programme clé de recherche et développement du Shandong, reflétant sa valeur potentielle dans les applications cliniques. De plus, l’expertise profonde de l’équipe de recherche dans les domaines de la dynamique chromosomique et de la régulation transcriptionnelle a fourni une base solide pour le succès de cette étude.