Rôle de l’IL-34 dérivée des cellules épithéliales intestinales dans l’atténuation de la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD)

1. Contexte académique

La maladie du greffon contre l’hôte (Graft-versus-Host Disease, GVHD) est une complication grave après une transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation, allo-HSCT). La GVHD gastro-intestinale (gastrointestinal, GI) est un déterminant majeur de la morbidité et de la mortalité dans la phase aiguë de cette maladie. La physiopathologie de la GVHD implique des interactions complexes du système immunitaire, incluant l’immunité adaptative et innée. Bien que les cellules T régulatrices (Regulatory T Cells, Tregs) jouent un rôle majeur dans la suppression de l’inflammation induite par la GVHD, l’identification et l’exploitation d’autres voies favorisant la tolérance immunitaire restent des objectifs importants.
Récemment, des chercheurs ont découvert que le rôle des macrophages dans la GVHD n’est pas clair, en particulier dans le tractus gastro-intestinal. La survie et la prolifération des macrophages dépendent des interactions avec le récepteur du facteur de stimulation des colonies-1 (Colony-Stimulating Factor 1 Receptor, CSF-1R). L’interleukine-34 (Interleukin-34, IL-34) est un autre ligand du CSF-1R, initialement considérée comme exprimée principalement dans la peau et le cerveau, mais des études ultérieures ont montré sa présence dans divers tissus et son rôle important dans la régulation immunitaire. Cependant, le mécanisme spécifique de l’IL-34 dans la GVHD n’est pas entièrement élucidé, en particulier comment elle atténue l’inflammation dans la GVHD gastro-intestinale en régulant les macrophages reste un mystère.
L’objectif de cette étude est d’explorer le rôle de l’IL-34 dans la GVHD gastro-intestinale, en particulier son mécanisme spécifique dans la polarisation des macrophages et l’atténuation de l’inflammation, afin de fournir de nouvelles cibles potentielles pour le traitement de la GVHD.

2. Source de l’article

Cette étude a été menée par Aditya Rayasam, Alison Moe et d’autres chercheurs, issus de plusieurs institutions dont le Medical College of Wisconsin aux États-Unis. L’article de recherche a été publié le 12 février 2025 dans la revue Science Translational Medicine.

3. Conception de l’étude

3.1 Objectif de l’étude

L’objectif principal de cette étude est de révéler le mécanisme d’action de l’IL-34 dans la GVHD gastro-intestinale, en particulier comment elle atténue la réponse inflammatoire en régulant la polarisation des macrophages. L’équipe de recherche a validé l’expression de l’IL-34 dans les cellules épithéliales intestinales et son rôle régulateur sur les macrophages et les cellules T, tout en explorant son potentiel d’application clinique.

3.2 Méthodes et procédures de recherche

3.2.1 Modèles animaux et groupes expérimentaux

L’étude a utilisé un modèle de souris incompatibles pour le complexe majeur d’histocompatibilité (Major Histocompatibility Complex, MHC) (B10.Br → C57BL/6) pour simuler la GVHD. Les groupes expérimentaux incluaient un groupe témoin recevant une transplantation de moelle osseuse (Bone Marrow, BM) et un groupe GVHD recevant une transplantation de cellules spléniques. De plus, un modèle de souris avec délétion du gène IL-34 (IL-34−/−) a été construit pour étudier le rôle de l’IL-34 dans la GVHD.

3.2.2 Analyse phénotypique et transcriptomique des macrophages

En utilisant la cytométrie en flux (Flow Cytometry) et le séquençage d’ARN à cellule unique (Single-Cell RNA Sequencing, scRNA-seq), l’équipe de recherche a analysé les caractéristiques phénotypiques et transcriptomiques des macrophages dans le côlon des souris atteintes de GVHD. Les résultats ont montré que les macrophages des souris GVHD présentaient une hétérogénéité phénotypique et transcriptionnelle significative, incluant des sous-populations pro-inflammatoires (Ly6C+) et anti-inflammatoires (Ly6C−).

3.2.3 Validation fonctionnelle de l’IL-34

Pour valider le rôle de l’IL-34 dans la GVHD, l’équipe de recherche a traité des souris GVHD avec de l’IL-34 recombinante et a évalué leur taux de survie, la réponse inflammatoire et les changements histopathologiques. En outre, un modèle de souris chimères de moelle osseuse (Chimeric Mice) a été utilisé pour étudier le rôle de l’IL-34 dans les systèmes hématopoïétique et non hématopoïétique.

3.2.4 Validation sur des échantillons humains

L’étude a également analysé des échantillons de biopsies coliques de patients ayant subi une transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (Allogeneic HSCT) pour valider l’expression de l’IL-34 dans les cellules épithéliales intestinales et sa corrélation avec les changements pathologiques de la GVHD.

3.3 Principaux résultats

3.3.1 Rôle protecteur de l’IL-34 dans la GVHD

L’étude a montré que l’absence d’IL-34 aggravait significativement la mortalité, la mort des cellules épithéliales intestinales et les dommages à la barrière intestinale chez les souris GVHD. Inversement, l’administration d’IL-34 recombinante réduisait significativement la mortalité et la réponse inflammatoire de la GVHD, indiquant un rôle protecteur de l’IL-34.

3.3.2 Régulation de la polarisation des macrophages par l’IL-34

L’absence d’IL-34 entraînait une polarisation des macrophages vers un phénotype pro-inflammatoire et augmentait l’accumulation de cellules T CD4+ GM-CSF+ dans le côlon. L’administration d’IL-34 recombinante réduisait significativement le nombre de ces cellules pro-inflammatoires.

3.3.3 Expression d’ApoE dépendante de l’IL-34

Les études mécanistiques ont montré que l’effet protecteur de l’IL-34 dépendait de l’expression de l’apolipoprotéine E (Apolipoprotein E, ApoE) dans les macrophages. L’ApoE était significativement régulée à la hausse dans le côlon des souris GVHD et étroitement liée à ses effets anti-inflammatoires.

3.3.4 Résultats de validation sur des échantillons humains

Dans les biopsies coliques de patients atteints de GVHD, l’IL-34 était exprimée dans les cellules épithéliales intestinales, tandis que l’ApoE était exprimée dans les macrophages de la lamina propria, confirmant la localisation cellulaire similaire de l’IL-34 et de l’ApoE dans la GVHD humaine.

3.4 Conclusion et signification

Cette étude montre que l’IL-34 dérivée des cellules épithéliales intestinales atténue la réponse inflammatoire de la GVHD gastro-intestinale en régulant la polarisation des macrophages. L’effet protecteur de l’IL-34 dépend de l’expression d’ApoE dans les macrophages, une découverte qui offre de nouvelles cibles potentielles pour le traitement de la GVHD.

4. Points forts de l’étude

• Découverte importante : L’IL-34 joue un rôle protecteur dans la GVHD en régulant la polarisation des macrophages, un mécanisme dépendant de l’expression d’ApoE.
  
• Méthode innovante : L’utilisation du séquençage d’ARN à cellule unique et de modèles de souris chimères a permis de révéler le mécanisme spécifique de l’IL-34 dans la GVHD.
  
• Valeur clinique : L’IL-34 recombinante pourrait devenir une stratégie efficace pour traiter la GVHD, en particulier pour atténuer l’inflammation gastro-intestinale.

5. Autres informations pertinentes

L’étude a également révélé que l’expression de l’IL-34 était corrélée à l’étendue des lésions tissulaires chez les patients atteints de GVHD, fournissant ainsi un nouveau biomarqueur pour le diagnostic et le traitement cliniques. De plus, le mécanisme dépendant de l’IL-34 et de l’ApoE proposé par l’équipe de recherche ouvre de nouvelles voies pour étudier le rôle des macrophages dans la GVHD.