Le NCOR1 du tubule collecteur rénal régule la pression artérielle en contrôlant le récepteur des minéralocorticoïdes

Contexte académique

L’hypertension artérielle (hypertension) est l’un des principaux facteurs de risque cardiovasculaire à l’échelle mondiale, dont les mécanismes pathogéniques sont complexes et encore incomplètement élucidés. Les reins jouent un rôle clé dans la régulation de la pression artérielle, en particulier dans les processus de réabsorption et d’excrétion des ions sodium (sodium ion). Le tubule collecteur rénal (collecting duct), en tant que dernier segment du néphron, peut avoir un impact significatif sur l’équilibre global du sodium et sur la pression artérielle en raison de variations subtiles dans sa fonction de réabsorption du sodium. Ces dernières années, le corépresseur du récepteur nucléaire 1 (Nuclear Receptor Corepressor 1, NCOR1) a suscité un intérêt croissant dans le domaine des maladies cardiovasculaires, mais son rôle dans les reins n’a pas encore été approfondi.

Cette étude vise à explorer le rôle et les mécanismes du NCOR1 dans le tubule collecteur rénal dans la régulation de la pression artérielle, en particulier sa relation avec le récepteur des minéralocorticoïdes (Mineralocorticoid Receptor, MR) et le canal sodique épithélial (Epithelial Sodium Channel, ENaC). À travers cette recherche, les auteurs espèrent fournir de nouvelles cibles et stratégies pour le traitement de l’hypertension.

Source de l’article

Cet article est le fruit d’une collaboration entre Ke Sun, Yong-Li Wang, Chen-Chen Hou et d’autres auteurs, affiliés à des institutions telles que le département de néphrologie de l’hôpital Sir Run Run Shaw de l’Université Zhejiang, le département de néphrologie de l’hôpital Huashan de l’Université Fudan, et le département de cardiologie de l’hôpital thoracique de l’Université Jiao Tong de Shanghai. L’article a été publié en 2025 dans le Journal of Advanced Research, avec le DOI 10.1016/j.jare.2024.02.003.

Démarche et résultats de la recherche

1. Construction du modèle expérimental

L’étude a d’abord construit un modèle de souris avec une délétion spécifique du gène NCOR1 dans le tubule collecteur rénal (knockout, KO) en utilisant des techniques d’édition génétique. Pour ce faire, des souris porteuses du gène NCOR1 floxé ont été croisées avec des souris exprimant la recombinase Cdh16-Cre spécifique du tubule collecteur, ce qui a permis d’obtenir des souris KO pour NCOR1. La délétion efficace du gène NCOR1 dans les reins a été confirmée par PCR et RT-qPCR.

2. Création du modèle d’hypertension et mesures de la pression artérielle

Deux modèles d’hypertension ont été utilisés pour évaluer l’impact de la délétion de NCOR1 sur la pression artérielle :
- Modèle d’hypertension induite par l’angiotensine II (Ang II) : Des pompes miniatures ont été implantées sous la peau pour administrer de l’Ang II (750 ng/kg/min) pendant 4 semaines.
- Modèle d’hypertension DOCA-sel (DOCA-salt) : L’hypertension a été induite par des injections de désoxycorticostérone (DOCA) et un régime riche en sel.

Dans les deux modèles, les souris KO pour NCOR1 présentaient une pression artérielle systolique (SBP) et diastolique (DBP) significativement plus élevées que les souris témoins (LC). La surveillance de la pression artérielle par la méthode de la queue (tail cuff) et la télémétrie (telemetry) a confirmé les effets négatifs de la délétion de NCOR1 sur la pression artérielle.

3. Évaluation des dommages vasculaires et rénaux

Des analyses histologiques et par RT-qPCR ont été menées pour étudier l’impact de la délétion de NCOR1 sur les dommages vasculaires et rénaux. Les résultats ont montré que l’épaisseur de la paroi aortique et le degré de fibrose étaient significativement accrus chez les souris KO, tout comme l’expression des marqueurs de fibrose rénale (tels que Col1a1, α-SMA, etc.). De plus, les souris KO ont présenté une altération de la fonction rénale, se manifestant par une augmentation de l’albuminurie et des marqueurs de stress oxydatif.

4. Mécanismes de rétention de sodium et d’eau

L’étude a évalué la capacité d’excrétion de sodium et d’eau des souris KO à l’aide d’un test de charge en solution saline (saline challenge test). Les résultats ont montré que les souris KO soumises à une injection d’Ang II avaient une capacité d’excrétion de sodium et d’eau significativement réduite, indiquant une aggravation de la rétention de sodium et d’eau. Des recherches plus approfondies sur les mécanismes moléculaires ont révélé une augmentation significative de l’expression des sous-unités d’ENaC (Scnn1a, Scnn1b, Scnn1g) dans la moelle rénale des souris KO.

5. Mécanismes d’interaction entre NCOR1 et MR

Pour explorer les mécanismes moléculaires par lesquels NCOR1 régule ENaC, l’étude a confirmé l’interaction entre NCOR1 et MR par des expériences d’immunoprécipitation de chromatine (ChIP) et de co-immunoprécipitation (Co-IP). Les résultats ont montré que la délétion de NCOR1 augmentait l’enrichissement de MR sur les promoteurs des gènes ENaC, indiquant que NCOR1 régule l’expression d’ENaC en inhibant l’activité transcriptionnelle de MR. Des expériences de rapporteur luciférase ont également validé l’effet inhibiteur de NCOR1 sur l’activité transcriptionnelle de MR.

6. Expériences d’intervention médicamenteuse

Pour vérifier le rôle d’ENaC et de MR dans l’hypertension des souris KO pour NCOR1, l’étude a utilisé l’inhibiteur d’ENaC, l’amiloride, et l’antagoniste de MR, la spironolactone, en traitement. Les résultats ont montré que l’amiloride et la spironolactone réduisaient significativement la pression artérielle des souris KO et amélioraient les dommages vasculaires et rénaux.

Conclusion et signification

Cette étude a révélé que NCOR1 dans le tubule collecteur rénal régule l’expression d’ENaC par interaction avec MR, influençant ainsi la réabsorption du sodium et la pression artérielle. La délétion de NCOR1 entraîne une augmentation de l’activité transcriptionnelle de MR et une surexpression d’ENaC, provoquant finalement une rétention de sodium et d’eau ainsi qu’une hypertension. Cette recherche met non seulement en lumière une nouvelle fonction de NCOR1 dans les reins, mais offre également une nouvelle cible potentielle pour le traitement de l’hypertension.

Points forts de l’étude

1. Découverte innovante : Première démonstration que NCOR1 dans le tubule collecteur régule l’expression d’ENaC via MR, influençant ainsi la pression artérielle.
   
2. Construction de modèles : Création réussie d’un modèle de souris KO spécifique pour NCOR1 dans le tubule collecteur, fournissant un outil fiable pour les recherches ultérieures sur les mécanismes.
   
3. Signification clinique : Les résultats suggèrent que les agonistes de NCOR1 ou une combinaison avec des antagonistes de MR pourraient constituer une nouvelle stratégie de traitement de l’hypertension.
   

Autres informations importantes

Cette étude a été soutenue par la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (81930120, 82330015, 81991503, 81921002) et le Programme national de recherche et développement clé de Chine (2023YFA1801100).