Signaux de danger hépatique déclenchant l’activation dépendante de MS4A7 de l’inflammasome médié par les macrophages TREM2+ conduisant à la stéatohépatite

Contexte et motivation de la recherche

Ces dernières années, avec l’augmentation continue de l’incidence de la stéatohépatite associée à une dysfonction métabolique (MASH), les mécanismes pathologiques ont attiré une attention considérable. MASH, anciennement connue sous le nom de stéatohépatite non alcoolique (NASH), est une phase avancée de la maladie hépatique stéatosique métabolique, caractérisée principalement par des lésions hépatiques persistantes, une inflammation et une fibrose. La cause principale de MASH se concentre sur la réaction immunitaire déclenchée par les lésions des hépatocytes. Bien que des recherches récentes aient montré que les macrophages associés à la NASH (NAMS), exprimant TREM2, jouent un rôle important dans diverses maladies, leur rôle spécifique dans la pathogenèse de MASH demeure flou.

Le principal objectif de cette recherche (Zhou et al.) est d’identifier et de comprendre le rôle pathologique spécifique des NAM dans le processus de MASH. En analysant des échantillons de souris et d’humains, les auteurs ont découvert que la protéine MS4A7 (Membrane-spanning 4-domains A7) est un facteur pathogène spécifique qui favorise la progression de la MASH.

Origine de la recherche

Ce papier est rédigé par des chercheurs de divers instituts de recherche, notamment l’Institut des sciences de la vie de l’Université du Michigan, les départements de biologie cellulaire et développementale, et de physiologie moléculaire et intégrative : Linkang Zhou, Xiaoxue Qiu, Ziyi Meng et al. Le papier a été publié le 13 mars 2024 dans « Science Translational Medicine ».

Processus de recherche

Sujets et méthodes de l’étude

L’étude a utilisé des modèles murins, induisant la MASH par l’alimentation et a réalisé une analyse complète de l’expression des gènes et des protéines. Le processus spécifique est le suivant :

1. Séquençage de l’ARN à cellule unique (scRNA-seq) : L’étude a généré des données de séquençage de l’ARN à cellule unique des cellules non parenchymateuses (NPC) du foie de souris en bonne santé et de souris avec MASH induite par l’alimentation, identifiant des macrophages exprimant largement TREM2.
2. Histochimie immunitaire et coloration par fluorescence (RNA Scope) : Utilisés pour valider l’expression de MS4A7 et identifier les cellules co-exprimant TREM2.
3. Modèles de souris knockout : Création de souris avec knockout de MS4A7 global et spécifique aux cellules myéloïdes pour étudier la fonction de MS4A7 dans la progression de la MASH.
4. Expérimentations d’exposition aux gouttelettes lipidiques (LD) : Injection de gouttelettes lipidiques extraites du foie stéatosique pour étudier leurs effets sur les macrophages du foie.
5. Expérience d’activation de l’inflammasome NLPR3 : Examen du rôle de MS4A7 dans l’activation de l’inflammasome NLPR3 et analyse des mécanismes moléculaires spécifiques dans les macrophages.

Algorithmes d’analyse des données

Divers algorithmes d’analyse des données ont été utilisés, incluant l’analyse des données de séquençage de l’ARN à cellule unique, la réaction de chaîne par polymérase en temps réel (qPCR), et le blot Western. Des analyses de bioinformatique ont également été utilisées pour analyser les données transcriptomiques obtenues, identifier les gènes exprimés différemment et réaliser des analyses d’enrichissement de voies.

Résultats principaux

1. Identification de MS4A7 : MS4A7 est significativement induit dans le foie de souris et d’humains avec MASH, et est associé à la sévérité des lésions hépatiques. Dans le foie de souris souffrant de MASH induite par l’alimentation, les niveaux de mRNA et de protéine MS4A7 augmentent progressivement, tandis que son expression diminue significativement après résolution de la MASH (retour à une alimentation standard).

2. Réduction des lésions hépatiques avec la déletion de MS4A7 : Les souris knockout pour MS4A7 montrent une réduction de la fibrose hépatique et des marqueurs de lésion hépatique dans le modèle de MASH induite par une alimentation riche en graisses, avec des niveaux inférieurs de l’aminotransférase aspartate (AST) et de l’aminotransférase alanine (ALT) plasmatique.

3. Reprogrammation cellulaire : Dans le séquençage de l’ARN à cellule unique, les souris knockout pour MS4A7 montrent une diminution des macrophages pathogéniques (NAM) et des capacités de lyse des monocytes/macrophages dérivés des monocytes (MDM), ainsi qu’une proportion plus faible de cellules étoilées hépatiques activées, suggérant que le signal MS4A7 dans les cellules myéloïdes induit des changements pathologiques significatifs dans la MASH induite par l’alimentation.

4. Gouttelettes lipidiques et lésions hépatiques : L’exposition aux gouttelettes lipidiques induit une congestion des macrophages et des lésions hépatiques qui sont significativement réduites chez les souris knockout pour MS4A7, indiquant que MS4A7 joue un rôle important dans les lésions hépatiques médiées par les gouttelettes lipidiques.

5. Activation de l’inflammasome NLPR3 : MS4A7 joue un rôle clé dans l’activation de l’inflammasome NLPR3, et l’absence de MS4A7 réduit significativement les marqueurs de l’inflammasome stimulés par l’ATP et le lipopolysaccharide (LPS), tels que l’IL-1β.

Conclusion et implications de la recherche

Cette étude approfondie de MS4A7 propose une nouvelle compréhension du rôle crucial des macrophages TREM2+ via la voie dépendante de l’inflammasome MS4A7 dans la pathogenèse de MASH. Ce mécanisme se manifeste par l’axe de signalisation MS4A7, déclenché par les gouttelettes lipidiques, qui favorise l’activation de l’inflammasome NLPR3 et façonne l’état pathologique des cellules.

Les principaux points forts de l’étude incluent :

1. Identification du rôle de MS4A7 en tant que facteur pathogène spécifique aux NAM dans la MASH, fournissant une cible potentielle pour de futures stratégies thérapeutiques.
2. Démonstration des voies de signalisation antagonistes de TREM2 et MS4A7 dans la progression de la maladie, approfondissant la compréhension de la complexité de l’environnement immunitaire hépatique.
3. Expansion de la compréhension des mécanismes des gouttelettes lipidiques en tant que signaux de danger dans les maladies hépatiques métaboliques.

Cette recherche, à travers des expériences animales et une analyse transcriptomique à cellule unique, fournit des insights uniques sur les mécanismes pathogéniques des maladies hépatiques complexes, avec des implications scientifiques et pratiques importantes !