Nouvelle découverte sur la régulation comportementale des astrocytes : Application de l’outil AstroLight

Contexte académique

Pendant longtemps, les recherches en neurosciences se sont concentrées principalement sur l’activité des neurones, négligeant le rôle des astrocytes dans le fonctionnement cérébral. Bien que les astrocytes soient l’un des types cellulaires les plus nombreux dans le cerveau, ils ont traditionnellement été considérés comme des cellules homogènes et auxiliaires à fonction unique. Cependant, de plus en plus d’études montrent que les astrocytes jouent un rôle important dans la régulation de l’activité synaptique, de la communication neuronale ainsi que dans la modulation comportementale. Malgré cela, en raison du manque d’outils capables de manipuler avec précision des sous-populations spécifiques d’astrocytes, la compréhension de leur hétérogénéité fonctionnelle et de leurs mécanismes spécifiques dans les réseaux neuronaux reste limitée.

Cette étude vise à résoudre ce problème en développant un nouvel outil, AstroLight, capable d’induire l’expression génique en fonction des signaux calciques (calcium signaling) des astrocytes dans des conditions dépendantes de la lumière, permettant ainsi de marquer et manipuler avec précision des sous-populations fonctionnelles spécifiques d’astrocytes. L’étude se concentre sur le noyau accumbens (nucleus accumbens, NAc), un nœud clé du système de récompense du cerveau, responsable de l’intégration de la recherche de récompense, de la prise de décision et de la mémoire spatiale. À travers cette recherche, les auteurs révèlent le rôle crucial des astrocytes dans la régulation des associations entre indices et récompenses (cue-reward association).

Source de l’article

Cette recherche a été réalisée par une équipe d’auteurs comprenant Irene Serra, Cristina Martín-Monteagudo, Javier Sánchez Romero, issus de l’Instituto Cajal (CSIC) en Espagne, entre autres institutions. L’article a été publié en 2025 dans la revue Nature Neuroscience, sous le titre « Astrocyte ensembles manipulated with AstroLight tune cue-motivated behavior ».

Processus de recherche et résultats

1. Développement et validation de l’outil AstroLight

AstroLight est un outil basé sur les signaux calciques et l’expression génique dépendante de la lumière, capable de marquer et manipuler des astrocytes actifs lors de tâches comportementales spécifiques. Son principe repose sur l’utilisation de trois vecteurs viraux (v1, v2, v3) pour exprimer des protéines synthétiques dans les astrocytes. Lorsque le signal calcique intracellulaire augmente et que la cellule est exposée à la lumière bleue, un facteur de transcription activé (tta) est libéré, induisant l’expression de marqueurs fluorescents comme ChR2.

Processus expérimental :
- Expériences in vitro : En cultivant des astrocytes primaires, les chercheurs ont validé la dépendance calcique et la sensibilité lumineuse d’AstroLight. Les résultats montrent qu’une concentration élevée de calcium et le traitement par ATP augmentent significativement l’expression de protéines fluorescentes.
- Expériences in vivo : Des vecteurs viraux d’AstroLight ont été injectés dans le noyau accumbens de souris, et les signaux calciques ont été enregistrés via photométrie à fibres optiques (fiber photometry). Pendant des tâches comportementales spécifiques, les astrocytes actifs ont été marqués. Les résultats montrent qu’AstroLight peut marquer avec précision des sous-populations spécifiques d’astrocytes liés au comportement chez des animaux vivants.

2. Le rôle des astrocytes du noyau accumbens dans les associations indice-récompense

Pour étudier le rôle des astrocytes dans les comportements liés à la récompense, les auteurs ont conçu une tâche de conditionnement opérant (operant conditioning task), entraînant des souris à associer des indices lumineux (LED) à une solution de saccharose à 10 % comme récompense.

Processus expérimental :
- Entraînement comportemental : Au fil de l’entraînement, les souris ont progressivement appris à associer des indices LED spécifiques à la récompense, comme en témoigne l’amélioration de l’indice correct (correct index) et la diminution du temps nécessaire pour atteindre le port de récompense.
- Enregistrement des signaux calciques : Grâce à la photométrie à fibres optiques et à l’imagerie Camparigfap, les variations des signaux calciques des astrocytes du noyau accumbens ont été enregistrées pendant l’entraînement. Les résultats montrent que la consommation de récompense a déclenché une réponse des signaux calciques dans les astrocytes, et qu’avec l’avancement de l’entraînement, la présentation des indices a également provoqué une activité significative des signaux calciques.

3. Sous-populations d’astrocytes marquées par AstroLight liées au comportement

Le 8e jour d’entraînement, les auteurs ont utilisé AstroLight pour marquer les sous-populations d’astrocytes actives lors de la livraison de la récompense, puis ont analysé la distribution spatiale de ces cellules dans le noyau accumbens.

Processus expérimental :
- Marquage et imagerie : Une méthode de quantification tridimensionnelle a permis d’analyser la distribution des astrocytes marqués dans le noyau accumbens. Les résultats montrent que les sous-populations d’astrocytes liées à la tâche sont principalement situées dans les régions ventrale et postérieure du noyau accumbens, et sont fortement corrélées avec l’activité des signaux calciques enregistrée par Camparigfap.
- Tests comportementaux : En stimulant optogénétiquement les astrocytes marqués, les chercheurs ont observé leur impact sur le comportement des souris. Les résultats montrent que l’activation des sous-populations d’astrocytes liées à la tâche augmente significativement la préférence des souris pour une position spécifique de récompense.

4. Manipulation des sous-populations d’astrocytes et régulation comportementale

Pour vérifier davantage la relation causale entre les sous-populations d’astrocytes et la régulation comportementale, les auteurs ont utilisé AstroLight pour exprimer Gq-DREADDs (designer receptors exclusively activated by designer drugs) ou hPMCA2w/b (human plasma membrane Ca2+ ATPase) dans les astrocytes marqués, afin respectivement d’augmenter ou d’inhiber l’activité calcique.

Processus expérimental :
- Activation par Gq-DREADDs : Les Gq-DREADDs ont été exprimés dans les astrocytes liés à la tâche, et ces cellules ont été activées par le CNO (clozapine N-oxide). Les résultats montrent que l’activation de ces cellules augmente significativement la préférence des souris pour une position spécifique de récompense.
- Inhibition par hPMCA2w/b : Après avoir inhibé l’activité calcique des astrocytes liés à la tâche, la préférence des souris pour une position spécifique de récompense a diminué de manière significative. Ce résultat montre que l’activité calcique des astrocytes joue un rôle bidirectionnel dans la régulation des associations indice-récompense.

Conclusion et signification

Cette étude, grâce au développement de l’outil AstroLight, révèle pour la première fois que les astrocytes forment des sous-populations fonctionnelles spécifiques dans le noyau accumbens et jouent un rôle crucial dans la régulation des associations indice-récompense. Les résultats montrent que les astrocytes ne sont pas des populations homogènes mais s’organisent en sous-groupes fonctionnels qui modulent finement les comportements complexes via des activités calciques. Cette découverte approfondit notre compréhension du rôle des astrocytes et fournit de nouveaux outils et méthodes pour étudier les cellules non neuronales dans les réseaux neuronaux du cerveau.

Points forts de la recherche

1. L’innovation de l’outil AstroLight : AstroLight est le premier outil capable de marquer et manipuler avec précision des sous-populations spécifiques d’astrocytes en fonction des signaux calciques et des conditions dépendantes de la lumière, offrant une haute résolution spatio-temporelle.
   
2. Découverte des sous-populations fonctionnelles d’astrocytes : L’étude révèle pour la première fois que les astrocytes forment des sous-populations fonctionnelles spécifiques dans le noyau accumbens et prouve leur rôle clé dans la régulation comportementale.
   
3. Mécanisme de régulation comportementale bidirectionnelle : En activant ou inhibant l’activité calcique des astrocytes, l’étude démontre que les astrocytes exercent un contrôle bidirectionnel sur les associations indice-récompense.

Autres informations utiles

Les découvertes de cette étude offrent une nouvelle perspective pour comprendre les mécanismes complexes du système de récompense cérébrale et pourraient fournir de nouvelles cibles thérapeutiques pour traiter les troubles comportementaux liés à la récompense, tels que l’addiction et la dépression. De plus, l’utilisation généralisée de l’outil AstroLight devrait stimuler le développement futur de la recherche sur les astrocytes.