Contrôle des actions dirigées par des buts et des actions inflexibles par les systèmes mélanocortiniques striataux dorsaux, en coordination avec le noyau central de l'amygdale

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Ce rapport académique a été rédigé par Elizabeth C. Heaton, Esther H. Seo, Laura M. Butkovich, Sophie T. Yount et Shannon L. Gourley et explore principalement le rôle du système de mélanocortine dans le striatum dorsal pour contrôler les comportements orientés vers un objectif et les comportements rigides, en particulier dans l’inhibition des comportements habituels dans le striatum latéralisé. Cette étude a été publiée dans le numéro 238 de Progress in Neurobiology en 2024 (numéro d’article : 102629) et mise en ligne le 17 mai 2024.

Contexte de la recherche

Dans la vie quotidienne, les individus doivent souvent modifier des comportements familiers en fonction de nouvelles informations, comme lorsqu’un conducteur doit choisir un nouvel itinéraire en raison de travaux de construction sur la route. Le striatum médial dorsal (Dorsomedial Striatum, DMS) joue un rôle crucial dans cette flexibilité comportementale. Lorsque des comportements familiers sont mis à jour de manière flexible, l’activité du DMS augmente également. Des études récentes ont montré que le DMS joue un rôle indispensable dans l’apprentissage comportemental et l’ajustement des stratégies de réponse lors de la formation des souris à presser un levier pour obtenir de la nourriture.

Dans cette étude, les chercheurs proposent que le récepteur de mélanocortine-4 (MC4R) du striatum dorsal pourrait jouer un rôle essentiel dans la régulation de ces comportements. L’alpha-mélanocyte-stimulant hormone (α-MSH) est son ligand à haute affinité, généralement libéré par les neurones de l’arc hypothalamique en état de satiété, et est largement distribué dans tout le cerveau. Cependant, bien que le MC4R soit largement étudié pour son rôle dans l’inhibition alimentaire et l’augmentation du métabolisme, ses fonctions spécifiques dans le striatum dorsal, en particulier dans le DMS, ne sont pas encore bien comprises.

Objectif de l’étude

Cette étude vise à révéler le rôle du MC4R dans le striatum dorsal, en particulier comment il influence la flexibilité et l’habituation comportementales. Les chercheurs émettent l’hypothèse que le MC4R pourrait servir de dispositif de freinage fonctionnel entre le DMS et le striatum dorsolatéral (DLS), inhibant respectivement les comportements flexibles et habituels. De plus, ils explorent comment l’interaction entre le MC4R et le noyau central de l’amygdale (CEA) régule les comportements flexibles.

Institutions et informations de publication

Cette recherche a été menée par une équipe de chercheurs de l’Université d’Emory, impliquant le programme de recherche en neurosciences, le Centre national de recherche sur les primates d’Emory, les départements de pédiatrie et des sciences psychiatriques et comportementales, le programme de recherche en pharmacologie moléculaire et systémique, ainsi que le Centre médical pour enfants d’Atlanta. L’étude a été publiée dans la revue Progress in Neurobiology.

Méthodologie

1. Sujets expérimentaux et analyse par RNA scope

Les sujets expérimentaux étaient des souris adultes (âgées d’au moins 56 jours), mâles et femelles. Les chercheurs ont utilisé plusieurs lignées de souris, y compris certaines souris transgéniques du laboratoire Jackson, telles que les souris knock-in MC4R-2A-Cre et homozygotes MC4R-flox. Les souris ont été élevées dans un cycle de lumière de 14 heures et ont été soumises à un régime alimentaire volontaire et à une formation conditionnée jusqu’à ce que leur poids corporel atteigne environ 90 % de leur poids de référence avant de commencer l’entraînement à la réponse.

La technologie RNA scope a été utilisée pour l’analyse in situ de l’ARN afin d’observer l’expression du MC4R. Le MC4R et les ARNms Drd1 (récepteur dopaminergique D1) sont significativement colocalisés dans le DMS, indiquant que le MC4R est principalement exprimé sur les neurones épineux moyens (MSNs) contenant le récepteur D1.

2. Chirurgie et vecteurs viraux

Pour permettre une manipulation chémogénétique, les chercheurs ont injecté des vecteurs viraux dans le cerveau des souris, tels que des constructions réceptrices chémogénétiques dépendantes de Cre comme l’AAV5-HSyn-DIO-hM3Dq-mCherry ou l’AAV5-HSyn-DIO-hM4Di-mCherry, à des sites d’injection incluant le DMS, le DLS et le striatum ventral (VS). Différents vecteurs viraux ont été utilisés pour la manipulation du MC4R, comme mentionné précédemment, l’AAV8-CamKII-hi-GFP-Cre-WPRE-SV40 ou l’AAV8-CamKII-EGFP pour le knock-out du gène MC4R.

3. Tests comportementaux et analyse des données

Les chercheurs ont d’abord formé les souris à effectuer des opérations nasales spécifiques pour obtenir des récompenses alimentaires, telles que des granules de chocolat ou de céréales purifiées. Une conception à rapport fixe 1 (FR1) a été utilisée pour garantir que chaque réponse produise une récompense alimentaire. Ensuite, un test d’opération de réponse indépendante a été mené, où une ouverture de réponse (aperture) était fermée tandis que les autres réponses restaient récompensées, permettant d’observer la flexibilité comportementale des souris face à un changement de relations action-récompense.

4. Observation post-chirurgicale

Les chercheurs ont utilisé des techniques de manipulation chémogénétique pour activer et inhiber les cellules MC4R+. Après avoir inhibé les cellules MC4R+ dans le DMS, ils ont constaté que les souris ne pouvaient pas adapter leur comportement de manière flexible, c’est-à-dire qu’elles conservaient des comportements habituels. En revanche, l’activation de ces cellules augmentait la flexibilité comportementale.

Résultats de la recherche

  1. Rôle du MC4R dans le DLS : L’activation des cellules MC4R+ dans le DLS peut conduire à des comportements habituels, tandis que la réduction de la disponibilité du MC4R inhibe ces comportements, rendant ainsi le comportement plus flexible.
  2. Test de flexibilité comportementale : Lors des tests comportementaux initiaux et ultérieurs, les souris préféraient généralement des comportements habituels déjà entraînés face aux mécanismes de récompense changeants. Ce modèle comportemental était particulièrement évident après un entraînement prolongé, mais en inhibant le MC4R, les souris montraient de nouveau une réponse flexible aux variations de la récompense.
  3. Interaction CEA-DMS : Les projections directes du CEA vers le DMS jouent un rôle crucial dans la flexibilité comportementale. En particulier, lorsque l’activité cellulaire locale du CEA est inhibée, les souris montrent une flexibilité comportementale accrue.

Conclusion de l’étude

Le MC4R du striatum dorsal agit comme un régulateur endogène de la flexibilité et des comportements habituels. Cette découverte souligne le rôle dual du MC4R dans différentes régions du cerveau : dans le DMS, le MC4R inhibe les comportements flexibles, tandis que dans le DLS, il inhibe les comportements habituels. Ce phénomène aident à comprendre les interactions entre différentes régions cérébrales lors de la conversion de stratégies comportementales.

Signification de l’étude

Cette recherche révèle l’impact profond du MC4R dans le striatum dorsal sur la régulation comportementale, en particulier dans le mécanisme d’équilibrage entre la formation d’habitudes et la flexibilité comportementale. Elle enrichit non seulement la compréhension fondamentale du rôle du MC4R dans le cerveau, mais propose également de nouvelles directions de recherche pour des interventions médicamenteuses futures. Par exemple, en modulant l’activité du MC4R, il pourrait être possible de traiter la dépendance aux drogues et les troubles liés aux comportements habituel (comme les troubles obsessionnels compulsifs).

Autres découvertes importantes

Enfin, les chercheurs notent que les fonctions du MC4R peuvent ne pas être limitées aux comportements de recherche de nourriture, bien que cette recherche se soit principalement concentrée sur ce sujet. Des études futures pourraient explorer davantage le rôle du MC4R dans différents modèles comportementaux, tels que la motivation et les mécanismes de récompense, ce qui aidera à comprendre les multiples fonctions de ce récepteur.

De cette manière, l’équipe de recherche a non seulement approfondi la compréhension de la régulation comportementale, mais a également fourni une base importante pour les futures recherches sur le MC4R.