L'impact du ligand B7H6 sur les réponses des cellules T
Le ligand de la superfamille des immunoglobulines B7H6 permet la surveillance des cellules T par les cellules NK
Introduction
Dans le domaine de l’immunologie, comprendre les mécanismes qui régulent l’immunité des cellules T est crucial pour développer des thérapies efficaces contre les maladies associées à un dysfonctionnement des cellules T (comme les maladies auto-immunes, les infections chroniques et le cancer). Les cellules T médiatisent des réponses immunitaires spécifiques lors d’infections virales, de tumeurs et de maladies auto-immunes, et subissent une expansion et une persistance strictement régulées après la reconnaissance de l’antigène. Les cellules immunitaires inhibitrices (comme les cellules T régulatrices et certaines cellules myéloïdes) peuvent augmenter les molécules de contrôle ou les cytokines inhibitrices, réduisant ainsi la réponse des cellules T pour maintenir l’homéostasie et la tolérance de soi. Cependant, une dérégulation de l’activation des cellules T peut entraîner des maladies auto-immunes médiées par les cellules T ou une réponse immunitaire inefficace contre les tumeurs.
Source de la recherche
Cet article de recherche a été rédigé par Michael Kilian, Mirco J. Friedrich, Kevin Hai-Ning Lu, et plusieurs autres chercheurs provenant du Centre Allemand de Recherche sur le Cancer (DKFZ), du Broad Institute de l’Université de Harvard et de la Faculté de Médecine de l’Université de Heidelberg. L’étude a été publiée dans le journal Science Immunology le 3 mai 2024.
Processus de recherche
Conception et déroulement de l’étude
Cette étude vise à sélectionner les médiateurs sur les cellules T pouvant être reconnus par les cellules tueuses naturelles (cellules NK), révélant ainsi la fonction du ligand de la superfamille des immunoglobulines B7H6 sur les cellules T.
Activation des cellules T :
- Évaluer l’expression de 27 ligands de cellules NK sur des cellules T au repos et stimulées de donneurs sains par cytométrie en flux.
- Après 72 heures de stimulation avec des billes anti-CD3/CD28, une régulation à la hausse significative de B7H6 a été détectée à la surface des cellules T activées.
Sélection des ligands :
- Les résultats du criblage montrent que B7H6 présente les niveaux les plus élevés de régulation à la hausse et d’expression de surface parmi tous les ligands de cellules NK examinés.
Validation fonctionnelle :
- Vérifier l’expression de surface de B7H6 sur les cellules T activées par immunofluorescence.
- Dans un modèle de souris humanisé, il a été observé que la suppression génétique de B7H6 améliore la prolifération et la persistance des cellules T.
Résultats et analyse des données
Expression de B7H6 :
- L’analyse des données de séquençage de l’ARN à cellule unique révèle que l’expression de la protéine de surface B7H6 est principalement limitée aux lymphocytes CD8+ effecteurs, et que la proportion de cellules T B7H6+ est significative dans diverses maladies (comme l’infection chronique par l’hépatite B, le cancer de la vessie et le lymphome des cellules B).
Reconnaissance et destruction des cellules T activées par les cellules NK :
- Les expériences de co-culture montrent que les cellules NK peuvent reconnaître et détruire les cellules T activées via l’axe NKp30-B7H6.
- Les expériences de suppression génique de B7H6 médiées par CRISPR-Cas9 montrent que les cellules T dont le gène B7H6 a été supprimé résistent à la destruction médiée par les cellules NK.
Rôle de B7H6 dans le microenvironnement tumoral :
- Chez les patients atteints de cancer de l’œsophage, la fréquence des cellules T infiltrant les tumeurs B7H6+ est corrélée positivement avec la réponse clinique, en particulier pour les cellules T CD8+.
- Un ratio élevé de cellules NK/T est associé à une survie sans progression plus courte.
Conclusion de l’étude
Cette étude montre que B7H6, en tant que point de contrôle immunitaire dépendant des cellules NK, régule la fonction des cellules T humaines en induisant la cytolyse médiée par les cellules NK. Cette découverte révèle le rôle négatif des cellules NK dans l’expansion et la persistance des cellules T, et propose l’axe B7H6-NKP30 comme cible thérapeutique potentielle pour améliorer la persistance des thérapies CAR-T.
Importance de l’étude
La valeur scientifique de cette étude réside dans :
Révélation d’un nouveau mécanisme de régulation immunitaire :
- Découverte de B7H6 en tant que point de contrôle immunitaire dépendant des cellules NK, régulant la fonction des cellules T via la cytolyse médiée par les cellules NK.
Fourniture d’une cible thérapeutique potentielle :
- Proposition de l’axe B7H6-NKP30 comme point de contrôle immunitaire traitable, pouvant être utilisé pour améliorer la persistance et l’efficacité des thérapies CAR-T.
Points forts de l’étude
Haute expression et fonction de B7H6 :
- Sur les cellules T activées, la haute expression de B7H6 est directement liée à la reconnaissance et à la cytolyse par les cellules NK.
- La technologie d’édition génomique CRISPR-Cas9 a réussi à supprimer le gène B7H6, rendant les cellules T résistantes à la destruction médiée par les cellules NK.
Pertinence clinique :
- Chez les patients atteints de cancer de l’œsophage, la fréquence des cellules T infiltrant les tumeurs B7H6+ est corrélée positivement avec la réponse clinique, en particulier pour les cellules T CD8+.
- Un ratio élevé de cellules NK/T est associé à une survie sans progression plus courte.
Conclusion et perspectives futures
En étudiant en profondeur le rôle de B7H6 dans les interactions entre les cellules T et les cellules NK, cet article révèle un nouveau mécanisme de régulation immunitaire. Cette découverte offre non seulement une nouvelle perspective pour comprendre la régulation de la fonction des cellules T, mais fournit également une base importante pour développer de nouvelles stratégies de thérapie immunitaire. Les recherches futures peuvent explorer davantage le rôle de B7H6 dans d’autres maladies et développer des thérapies spécifiques ciblant B7H6 pour améliorer l’efficacité des traitements immunitaires.