Les états cellulaires et les écosystèmes du microenvironnement du sarcome sont associés au pronostic et prédisent la réponse à l'immunothérapie
Cette étude a utilisé un cadre d’apprentissage automatique pour explorer les états cellulaires basiques constitutifs des sarcomes des tissus mous et leur écosystème cellulaire, et les a associés au pronostic des patients et à la réactivité à l’immunothérapie.
Contexte de l’étude : Les sarcomes des tissus mous sont des tumeurs malignes rares et hétérogènes du tissu conjonctif, avec des options de traitement systémique limitées pour les patients métastatiques. Bien que des études récentes aient montré que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) peuvent induire une rémission durable chez certains patients atteints de sarcome métastatique, la plupart des patients n’en bénéficient pas. Les biomarqueurs traditionnels (comme la charge mutationnelle tumorale et l’expression de PD-L1) ne prédisent pas avec précision la réponse des patients atteints de sarcome aux ICI. Les chercheurs ont émis l’hypothèse qu’un microenvironnement tumoral unique pourrait être un facteur clé de ce phénomène.
Processus d’étude : Les chercheurs ont constitué une cohorte d’entraînement de 299 patients atteints de sarcome localisé avec des données d’expression RNA-seq, et une cohorte de validation de 310 patients atteints de sarcome localisé avec des données de puces à gènes, ainsi que des annotations cliniques pertinentes. Ils ont utilisé le cadre d’apprentissage automatique Ecotyper pour déconvoluer les signatures d’expression génique spécifiques aux types cellulaires à partir des données transcriptomiques en masse des sarcomes, identifiant 23 états cellulaires uniques définis par transcriptome, couvrant les cellules tumorales, immunitaires et stromales. En analysant les modèles de co-occurrence des états cellulaires, ils ont déterminé 3 écosystèmes cellulaires (appelés SE, écotypes), chacun comprenant 4 à 10 états cellulaires co-existants.
Les chercheurs ont ensuite validé l’existence des états cellulaires dans les données de séquençage transcriptomique unicellulaire et spatiale, constatant que les états cellulaires étaient co-localisés dans l’espace et présentaient des réseaux de communication intercellulaire potentiels. SE3 était associé à une plus grande instabilité génomique et à des signatures mutationnelles spécifiques, suggérant que l’instabilité génomique pourrait être un facteur favorisant la formation de cet écosystème.
L’analyse de survie a révélé que l’abondance de 12 états cellulaires et des 3 SE était significativement associée au pronostic des patients, avec une bonne cohérence entre les cohortes d’entraînement et de validation. Notamment, l’abondance de SE3 était liée à un mauvais pronostic pour les patients atteints de sarcome localisé et métastatique, mais était associée à une meilleure réponse thérapeutique et une survie sans progression plus longue chez les patients traités par ICI, ce qui a été confirmé dans une cohorte de validation ICI indépendante.
Dans les données de transcriptomique spatiale, les régions SE3 étaient proches des états de cellules T CD8+ cytotoxiques présentant un phénotype épuisé. De plus, pendant le traitement ICI, les états de macrophages M2 immunosuppresseurs associés à SE3 diminuaient significativement, tandis que l’abondance des cellules T CD8+ restait stable ou augmentait légèrement. Ces observations soutiennent un mécanisme potentiel dans lequel les ICI favorisent une réponse immunitaire antitumorale accrue des cellules T CD8+ en diminuant la suppression par les macrophages M2.
Valeur de l’étude : Cette étude a fourni pour la première fois une vue d’ensemble systématique des états cellulaires et des écosystèmes cellulaires sous-jacents dans de grandes cohortes de sarcomes, démontrant le rôle clé du microenvironnement tumoral dans la progression et la réponse au traitement des sarcomes. L’abondance de SE3 est non seulement un biomarqueur prédictif potentiel pour l’immunothérapie, mais pourrait également guider le traitement systémique personnalisé des patients atteints de sarcome métastatique. De plus, l’étude a révélé un spectre de différenciation pseudo-épithéliale dans les cellules sarcomateuses, suggérant un rôle potentiel de la transition épithélio-mésenchymateuse dans la biologie du sarcome. Cette étude a jeté les bases pour élucider les mécanismes par lesquels le microenvironnement tumoral influence la progression tumorale et la réponse au traitement, et a fourni de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.
En utilisant des approches de bio-informatique innovantes, cette étude a exploré en profondeur la biologie cellulaire fondamentale des sarcomes des tissus mous, ouvrant de nouvelles perspectives pour optimiser davantage les stratégies thérapeutiques personnalisées pour les sarcomes.