L'AMPK neuronale régule l'accumulation de gouttelettes lipidiques microgliales dans le cerveau atteint de tauopathie

L’accumulation de gouttelettes lipidiques dans la microglie du cerveau est régulée par l’AMPK neuronale

Contexte et problématique de recherche

La maladie d’Alzheimer (Alzheimer’s Disease, AD) est un type commun de démence sénile, caractérisée par des enchevêtrements neurofibrillaires et des plaques de protéine β-amyloïde. Cependant, au-delà de ces pathologies classiques, les altérations du métabolisme lipidique sont de plus en plus reconnues comme étant étroitement liées au développement de l’AD et d’autres maladies neurodégénératives liées à l’âge. Les gouttelettes lipidiques (Lipid Droplets, LDs), en tant qu’organelles intracellulaires essentielles pour le stockage des lipides, jouent un rôle clé dans la régulation du métabolisme cellulaire et la réponse au stress oxydatif. Dans le cerveau des patients atteints d’AD, en particulier dans les neurones associés aux lésions de la protéine tau, une accumulation anormale de gouttelettes lipidiques a été observée à plusieurs reprises. Cependant, les mécanismes cellulaires et moléculaires spécifiques de ce phénomène restent encore inconnus.

Origine de la recherche

Cette étude a été réalisée par Yajuan Li, Daniel Munoz-Mayorga, Yuhang Nie et al., des départements de bio-ingénierie, de neurosciences et de pédiatrie de l’Université de Californie à San Diego (UCSD). Les résultats de la recherche ont été publiés dans la revue Cell Metabolism le 4 juin 2024, sous le titre “Microglial Lipid Droplet Accumulation in Tauopathy Brain is Regulated by Neuronal AMPK”.

Méthodologie de recherche

Pour explorer en profondeur les mécanismes d’accumulation des gouttelettes lipidiques dans les lésions de la protéine tau, l’équipe de recherche a d’abord utilisé la technologie d’imagerie micrographique Raman stimulée (Stimulated Raman Scattering, SRS) sans étiquette, c’est-à-dire sans utiliser de colorants externes. La technologie SRS permet d’observer directement la distribution et les changements dynamiques des gouttelettes lipidiques dans les tissus cérébraux in situ, évitant ainsi les dommages cellulaires potentiels causés par les colorants fluorescents traditionnels. L’équipe de recherche a également utilisé un marquage à l’eau deutérée (D2O) pour suivre les voies métaboliques des lipides nouvellement synthétisés à l’intérieur des cellules.

Les expériences ont impliqué des modèles de souris, de mouches à fruits et de cellules neuronales dérivées de cellules souches pluripotentes induites (Induced Pluripotent Stem Cells, iPSCs), tous exprimant des mutations de la protéine tau pour simuler les lésions de la protéine tau. Grâce à l’imagerie SRS et au marquage D2O, l’équipe de recherche a détaillé et analysé la formation, la distribution et les changements dynamiques du métabolisme lipidique dans ces modèles.

En outre, la recherche a combiné des approches génétiques et pharmacologiques pour étudier le rôle de l’AMP-activated protein kinase (AMPK) dans les cellules neuronales et gliales, et pour évaluer son impact sur l’accumulation de gouttelettes lipidiques et l’inflammation neuronale dans le cerveau atteint de lésions de la protéine tau.

Résultats de la recherche

1. Accumulation de gouttelettes lipidiques dans les cellules microgliales : Grâce à l’imagerie SRS du cerveau de souris exprimant la mutation tau P301S (souris PS19), l’étude a révélé une accumulation massive de gouttelettes lipidiques dans la région hippocampique des souris atteintes de lésions de la protéine tau par rapport aux souris sauvages, ce phénomène étant particulièrement marqué chez les souris plus âgées. Les expériences ultérieures ont montré que ces gouttelettes lipidiques s’accumulaient principalement dans les cellules microgliales et les astrocytes, tandis que leur proportion dans les neurones était relativement faible.

2. Dysfonctionnement du métabolisme lipidique dans les neurones atteints de lésions tau : En utilisant un modèle de mouche à fruits, les chercheurs ont découvert que la surexpression de la protéine tau humaine dans le cerveau des mouches entraînait une augmentation significative de la formation de gouttelettes lipidiques et une inefficacité du métabolisme lipidique. Dans les neurones humains générés par des cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) exprimant la mutation tau (V337M), des caractéristiques similaires d’accumulation de gouttelettes lipidiques et de dysfonctionnement métabolique ont été observées.

3. Transfert de lipides entre les neurones et les cellules microgliales : Par des expériences de co-culture in vitro, les chercheurs ont découvert que les neurones atteints de lésions tau transféraient des lipides insaturés en excès aux cellules microgliales par le biais de milieux conditionnés neuronaux (Neuronal Conditioned Media, NCM), ce qui provoquait l’accumulation de gouttelettes lipidiques, une augmentation du stress oxydatif et une altération de la phagocytose dans ces dernières. Le marquage D2O a confirmé ce phénomène direct de transfert lipidique.

4. Régulation de l’accumulation des gouttelettes lipidiques par l’AMPK : Les chercheurs ont découvert que l’activation de l’AMPK dans les neurones pouvait réduire la formation de lipides et promouvoir le processus d’autophagie lipidique (lipophagie), réduisant ainsi le transfert de lipides des neurones vers les cellules microgliales. À l’inverse, une réduction de l’expression de l’AMPK dans les neurones entraînait une accumulation sévère de gouttelettes lipidiques, aggravant ainsi l’inflammation neuronale et la neurotoxicité.

Signification de la recherche

Cette étude est la première à illustrer visuellement, grâce à la technologie d’imagerie SRS sans étiquette, le processus d’accumulation endogène de gouttelettes lipidiques dans le cerveau atteint de lésions de la protéine tau, révélant ainsi le rôle clé de l’AMPK neuronale dans la régulation de l’homéostasie lipidique du cerveau. Cette découverte offre une nouvelle perspective pour comprendre les mécanismes pathologiques des lésions de la protéine tau, en particulier les interactions métaboliques et les influences réciproques entre les neurones et les cellules microgliales. Cela contribue non seulement à clarifier les mécanismes de développement des maladies neurodégénératives, mais fournit également une base théorique pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant la pathologie lipidique. Par exemple, en renforçant l’activité de l’AMPK pour réguler le métabolisme lipidique dans les neurones et les cellules gliales, il est potentiellement possible d’atténuer l’inflammation neuronale et les dommages neuronaux associés.

Points forts de la recherche

1. Utilisation de technologies avancées pour révolutionner l’observation : Pour la première fois, la technologie d’imagerie SRS sans étiquette a été appliquée, évitant les dommages cellulaires potentiels causés par les colorants traditionnels, tout en combinant le marquage D2O pour suivre avec précision la dynamique du métabolisme lipidique.
2. Révélation de la communication métabolique entre les neurones et les cellules microgliales : Il a été découvert que les neurones atteints de lésions tau transfèrent des lipides aux cellules microgliales par des milieux conditionnés, provoquant l’accumulation de gouttelettes lipidiques et des dysfonctionnements fonctionnels dans ces dernières.
3. Identification du rôle clé de l’AMPK dans la régulation du métabolisme lipidique : L’étude a clarifié comment l’AMPK réduit l’accumulation de gouttelettes lipidiques et atténue l’inflammation neuronale en inhibant la formation de lipides et en favorisant le processus d’autophagie lipidique.

Conclusion

Cette étude a réalisé des progrès révolutionnaires dans la compréhension de la relation entre les dysfonctionnements du métabolisme lipidique et les dysfonctionnements des cellules microgliales dans les lésions de la protéine tau. Grâce aux dernières technologies d’imagerie sans étiquette et à divers modèles expérimentaux, l’équipe a mis en évidence le rôle crucial de l’AMPK neuronale dans la régulation de l’homéostasie lipidique du cerveau. Cette recherche élargit non seulement la compréhension des mécanismes pathologiques des maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer, mais fournit également de nouvelles idées et un soutien technique pour le développement futur de stratégies thérapeutiques.