ミトコンドリアのセリン代謝がホメオスタシスと損傷における造血幹細胞プールを維持する

2024-11-12 Tue
研究背景血液システムの維持と修復は生命の延続と健康にとって非常に重要であり、その基盤として造血幹細胞（hematopoietic stem cells, HSCs）の安定性が特に重要です。造血幹細胞のプールの維持は、内的および外的要因に依存しており、その中でも低酸素環境と抗酸化メカニズムはHSCsの生存に重要な役割を果たしています。細胞代謝の研究が進むにつれて、科学者たちはアミノ酸代謝がHSCsの機能維持にとっても非常に重要であることを発見しました。特に、セリン代謝が重要です。しかし、セリンは伝統的に非必須アミノ酸と考えられており、多くの成人細胞が自身で合成できるため、健康な成体細胞におけるその役割についての研究は少ないです。
本論文は杜昌洪、刘超南などの学者によって《Cell Stem Cell》誌に発表され、造血幹細胞の代謝需要とセリンの特異的代謝経路について深く研究しています。彼らは、HSCsが外部からのセリンに高度に依存して代謝を行い、細胞内の酸化還元平衡を維持し、細胞鉄死（ferroptosis）を避けるためにNAD(P)Hを生成することを発見しました。さらに、研究は放射線損傷におけるHSCsへの外部セリンの保護作用を指摘し、HSCsの維持に新しい視点と潜在的な臨床応用価値を提供しています。
研究プロセスセリン代謝の特性分析研究チームは単一細胞RNAシーケンシング（scRNA-seq）を用いてマウスおよびヒトのHSCsのセリン代謝関連遺伝子の発現を分析し、HSCsのセリン代謝の特性を明らかにしました。実験結果は、HSCsが顕著なセリン依存性（セリン栄養欠損）を示し、セリン合成酵素（PHGDH）の発現が低く、セリン輸送タンパク質と代謝酵素の発現が高いことを示しました。これはHSCsが自主合成よりも外部セリンに依存していることを示しています。さらに、細胞標識分析により、HSCsにおけるミトコンドリアセリン代謝が顕著に活発であることが確認されました。
外部セリンがHSCs維持に不可欠であること外部セリンの役割をテストするために、研究チームはマウスをセリン/グリシン欠乏の食事環境に置いたところ、その環境下でマウスHSCsの細胞産生が顕著に減少し、白血球減少、貧血などの現象が現れました。また、in vivoおよびin vitroでの実験で、外部セリンを欠いた条件下でHSCsの成長が明らかに障害されることが示され、外部セリンがHSCsプールの維持に重要であることが示唆されました。
ミトコンドリアのセリン代謝がHSCsにおける役割研究チームはセリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ2（SHMT2）のHSCsにおける役割を重点的に分析し、ミトコンドリアのSHMT2がセリン代謝を通じて1C単位とNAD(P)Hを生成し、酸化還元平衡を維持し鉄死を防ぐ能力を持つことを発見しました。SHMT2遺伝子欠損マウスモデルでは、HSCsが顕著な鉄死感受性を示し、HSCsプールの維持に障害が発生することが確認され、ミトコンドリアのセリン代謝の重要な役割が証明されました。
セリン代謝と鉄死感受性の関係HSCsの鉄死の分子基盤を解明するため、研究チームはトランスクリプトーム分析を通じて、セリン代謝欠損のHSCsが高い鉄死感受性を持ち、リピッド過酸化レベルが顕著に上昇していることを発見しました。鉄死抑制剤Liproxstatin-1（Lip-1）処理下では、HSCsの維持と鉄死感受性が顕著に改善され、ミトコンドリアのセリン代謝が鉄死に与える影響がさらに検証されました。
外部セリンが放射線損傷に与える保護作用体内実験により、外部セリンが放射線によって誘導された骨髄抑制性傷害に対して保護作用を示すことがわかりました。放射線損傷マウスモデルでは、セリンの補充によりNAD(P)Hレベルが顕著に向上し、HSCsの鉄死感受性が低下し、HSCsの維持状態とマウスの生存率が改善されました。この発見は、放射線損傷の防護に新しい方向性を提供します。
研究結果本研究はHSCsにおけるミトコンドリアのセリン代謝の独特性およびその酸化還元平衡維持における重要な役割を明らかにしました。具体的には、HSCsは外部セリンに依存してSHMT2-MTHFD2軸を通じてNAD(P)Hを生成し、細胞鉄死の発生を抑え、HSCsプールの安定性を維持します。セリン欠乏またはSHMT2遺伝子欠損はHSCs鉄死感受性を上昇させ、さらに造血失調を引き起こします。
さらに、外部セリンはミトコンドリアのセリン代謝を促進することで放射線損傷からHSCsを保護します。この結果は、代謝視点からHSCsのセリン代謝に対する独特な需要を明らかにし、骨髄抑制性損傷の治療に新しい思考を提供します。
研究の結論と意義本研究は、セリンをHSCs生物学の中での役割を再定義し、非必須アミノ酸からHSCsプールの「重要な代謝物」に再評価しました。研究は、HSCsがSHMT2-MTHFD2軸で駆動されるミトコンドリアセリン代謝によって酸化還元平衡を維持し、鉄死を防ぎ、HSCsの長期安定性を確保することを示しています。加えて、研究は放射線損傷に対する外部セリンの保護作用を示しており、これは放射線損傷治療に対する臨床面での重要な示唆をもたらしています。
実際の応用面では、研究はHSCs維持におけるセリンの潜在的臨床価値を示し、外部セリンのモニタリングと補充を通じて骨髄抑制性損傷を緩和できることを示唆しています。同時に、セリン代謝を腫瘍治療の潜在的ターゲットとして、特に放射線療法や化学療法耐性に関連するがんに対する治療において指摘しています。
研究のハイライトHSCsのセリン栄養欠損特性を解明：HSCsにおけるセリン代謝の特殊性は、主に外部セリンとミトコンドリアにおけるセリン代謝経路に依存しています。
SHMT2-MTHFD2軸の重要な役割を説明：この代謝軸はNAD(P)Hを生成し、酸化還元平衡を維持することにより、HSCsの鉄死を抑制します。
放射線傷害保護の新たな視点を提供：外部セリンが放射線損傷に与える保護効果は、骨髄抑制損傷の治療に新しい視点を提供します。
セリン代謝の腫瘍治療における潜在的価値：代謝ターゲットとしてのセリン代謝の可能性は、腫瘍治療に新しい方向性を提供するかもしれません。
その他価値のある情報研究は実験設計において多くのマウスモデル（セリン欠乏およびSHMT2遺伝子ノックアウトモデルを含む）を使用し、多様な生物学的および分子生物学的手法を通じてセリン代謝を包括的に分析しました。また、実験では様々なin vitro試薬（鉄死抑制剤Lip-1、抗酸化剤NACなど）を用いてセリン代謝の重要な役割を検証し、その結果、生物医学研究の追跡に貴重なデータサポートと方法論的ガイドを提供しました。
この研究は、人々のHSCs代謝需要に対する理解を大幅に拡張し、セリン代謝がHSCsの維持と放射線損傷における重要な役割を果たしていることを明らかにし、将来的な血液疾患治療に新しい方向性を提供しました。今後の研究では、HSCs内でのセリン代謝の多様性や異なる病理環境下での適応メカニズムをさらに探索し、造血幹細胞関連の疾患の診療に新たな可能性をもたらすことが期待されます。