TREM2は膠芽腫に対するMHC IIに関連したCD4+T細胞応答を媒介する
人類ゲノムにコードされているトリガー受容体発現モジュレート2(TREM2)は、当初、中枢神経系統で主に機能し、マイクログリアの機能調節に関与していると考えられていました。近年、研究者はTREM2が末梢腫瘍でも発現しており、腫瘍の進行を促進する可能性があることを発見しました。しかし、TREM2の脳腫瘍における具体的な役割は長らく明らかにされていませんでした。
最新の研究では、TREM2のグリオブラストーマ(GBM)および他の脳腫瘍における発現パターンと潜在的な機能が系統的に分析されました。この研究はメイヨークリニックのLong-Jun Wu博士のグループが主導し、最近、トップジャーナルの「Neuro-Oncology」に成果が発表されました。
研究者たちは最初に、他の種類の腫瘍と比較して、脳腫瘍患者の腫瘍組織においてTREM2の発現レベルが顕著に上昇していることを発見しました。単一細胞転写解析から、TREM2は主に腫瘍関連ミクログリアと浸潤マクロファージで高発現していることが明らかになりました。興味深いことに、TREM2の発現レベルは細胞貪食と抗原提示関連遺伝子と正の相関があり、免疫抑制関連遺伝子との相関は低いことがわかりました。
グリオーマにおけるTREM2の役割をさらに深く探るために、研究者たちはTREM2欠損マウスグリオーマモデルを作製しました。
驚くべきことに、対照群と比較して、TREM2欠損マウスモデルではグリオーマの進行速度が遅くなるどころか、むしろ加速しました。さらなる研究から、TREM2欠損が腫瘍関連ミエロイド細胞の腫瘍細胞貪食能力を低下させ、MHC IIの細胞表面発現レベルも低下させることが明らかになりました。
MHC IIは外源性抗原の提示に関与し、CD4+ヘルパーT細胞を活性化します。一連の in vivo および in vitro 実験により、TREM2欠損が腫瘍微小環境におけるCD4+T細胞の浸潤と活性化を阻害することが更に実証されました。臨床データ解析も、TREM2が脳腫瘍におけるTh1型CD4+T細胞のIFNγシグナル伝達と正の相関があることを裏付けています。
総じて、この研究はTREM2が脳腫瘍の進行を促進する全く新しいメカニズムを明らかにしました。TREM2は、ミエロイド細胞による腫瘍細胞残渣の貪食能力を高め、その後MHC II分子を介した抗原提示経路によってCD4+T細胞媒介の抗腫瘍免疫応答を活性化できます。この発見は、TREM2の腫瘍免疫調節における役割の理解を深めただけでなく、将来的にTREM2を標的とした新しい腫瘍免疫療法の開発につながる可能性があります。
本研究の主な注目点は以下の通りです:
ヒトGBMおよびマウスグリオーマモデルにおいて、TREM2は主に腫瘍関連ミクログリアと浸潤マクロファージで高発現していた。
TREM2の発現レベルは、細胞貪食と抗原提示関連遺伝子と正の相関があり、免疫抑制関連遺伝子との相関は低かった。
マウスグリオーマモデルにおいて、TREM2欠損は腫瘍の進行を加速し、腫瘍増殖を促進した。
TREM2欠損は、腫瘍関連ミエロイド細胞の腫瘍細胞残渣貪食能力を低下させ、MHC IIの細胞表面発現を減少させた。
In vivo および in vitro の実験結果から、TREM2欠損が腫瘍微小環境におけるCD4+T細胞の浸潤と活性化を阻害することが示された。
臨床データ解析により、TREM2の発現レベルが脳腫瘍におけるTh1型CD4+T細胞のIFNγシグナル伝達と正の相関があることが分かった。
この研究は、TREM2がミエロイド細胞の貪食とMHC II分子を介したCD4+T細胞の活性化を促進することで、脳腫瘍の進行を抑制する新しいメカニズムを明らかにした。
この発見は、将来的にTREM2を標的とした新しい腫瘍免疫療法の開発につながる可能性がある。
この研究は、TREM2の腫瘍免疫調節における作用機序の理解を深め、TREM2関連の新しい腫瘍免疫療法の開発に向けた基礎を築きました。