特定の循環遺伝子による前立腺癌患者の層別化の臨床的意義

学術的背景

前立腺癌（Prostate Cancer, PCA）は北米の男性において最も一般的ながんであり、がんによる死亡の主要な原因の一つです。診断時に臓器限局性の疾患とされた患者のうち、25-35%が根治的治療後に再発を経験します。この臨床的な異質性は、診断時にがんの攻撃性を確実に予測することができないこと、および血清前立腺特異抗原（PSA）や画像検査が疾患が進行するまでがんの拡散を検出できないことを示しています。さらに、前立腺腫瘍内の異質性（例えば、異なる前立腺上皮細胞サブタイプの存在）により、現在の治療法がすべての細胞サブタイプを標的とすることができないため、治療の課題がさらに深刻化しています。

この問題を解決するため、研究者らは液体生検（liquid biopsy）中の循環遺伝子を通じて前立腺癌患者を層別化する可能性を探求しました。液体生検は、血液などの体液中の循環腫瘍細胞（CTCs）、細胞外小胞（EVs）、循環遊離DNA（cfDNA）などの分子マーカーを通じて腫瘍の分子的変化を反映する非侵襲的な検査方法です。本研究は、血液中の特定の遺伝子発現を検出することで、前立腺癌患者の腫瘍異質性を明らかにし、個別化治療の基盤を提供することを目的としています。

論文の出典

本論文は、McGill University Health Center、McGill University、Centre Hospitalier Régional et Universitaire de Lilleなどの機関に所属するSeta Derderian、Edouard Jarry、Arynne Santosらによって共同執筆されました。論文は2025年にMolecular Oncology誌に掲載され、タイトルは《Clinical significance of stratifying prostate cancer patients through specific circulating genes》です。

研究のプロセスと結果

1. 研究デザインと遺伝子選択

研究チームはまず、前立腺癌の異なる細胞サブタイプ（例えば、管腔細胞、神経内分泌細胞、幹細胞様細胞）、薬物ターゲット、および治療耐性に関連する遺伝子を代表する57の遺伝子からなるパネルを構築しました。これらの遺伝子は、系統的な文献レビューおよび既存の前立腺癌トランスクリプトームデータセットに基づいて選択されました。研究チームは、定量逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-qPCR）を用いて、血液サンプル中のこれらの遺伝子の発現レベルを検出しました。

2. サンプル収集と処理

研究では、89名の前立腺癌患者の血液サンプルが収集されました。これには、根治的前立腺切除術（RP）前の16名の患者、根治的治療を受けたが転移のない26名の患者、および転移性の28名の患者（うち3名はホルモン感受性前立腺癌、25名は去勢抵抗性前立腺癌）が含まれます。さらに、26名の健康な対照者の血液サンプルも収集されました。血液サンプルはPAXgeneチューブで採取され、RNA抽出と品質検査を経て、RT-qPCRを用いて遺伝子発現分析が行われました。

3. 遺伝子発現分析と結果

研究チームは、57の遺伝子のうち44個が少なくとも1名の患者の血液サンプルで過剰発現していることを発見しました。これらの遺伝子の発現パターンは、異なる疾患段階の患者間で顕著な異質性を示しました。例えば、診断時に侵襲的な病理学的特徴（例えば、導管内癌）を持つ患者は、より多くの遺伝子の過剰発現を示しました。転移性患者では、特定の細胞サブタイプまたは耐性関連の遺伝子シグネチャが治療、無増悪生存期間（PFS）、および全生存期間（OS）と有意に関連していました。

4. 遺伝子発現と臨床的特徴の関連性

研究では、血液中の循環遺伝子の発現パターンが患者の臨床的特徴と密接に関連していることが明らかになりました。例えば、診断時のPSAレベルが高い患者は、複数の遺伝子の過剰発現を示す可能性が高いことがわかりました。さらに、導管内癌（IDC）の患者は、診断時に神経内分泌遺伝子および幹細胞様遺伝子の過剰発現を示し、これはより不良な臨床転帰と関連していました。

5. 時間経過に伴う遺伝子発現の変化

研究では、治療過程および疾患の進行に伴う遺伝子発現パターンの変化も追跡しました。結果は、治療の進行と疾患の進行に伴い、遺伝子発現パターンが顕著に変化することを示しました。例えば、根治的前立腺切除術を受けた患者では、過剰発現していた遺伝子が12か月後に消失し、別の患者では放射線治療およびアンドロゲン除去療法（ADT）後に遺伝子発現パターンが顕著に変化しました。

6. 薬物ターゲット遺伝子の過剰発現

研究では、57の遺伝子のうち23個が既に臨床試験でテストされた薬物ターゲット遺伝子であることも発見しました。これらの遺伝子は70%のサンプルで過剰発現しており、個別化治療の潜在的なターゲットとなる可能性を示しています。例えば、AURKAやKIF2Cなどの遺伝子は、転移性患者で顕著に過剰発現し、治療耐性および疾患の進行と関連していました。

結論と意義

本研究は、血液中の特定の循環遺伝子を検出することで、前立腺癌患者を効果的に層別化し、個別化治療の基盤を提供できることを示しています。これらの遺伝子は、腫瘍の異質性を反映するだけでなく、患者の臨床的特徴、治療反応、および予後と密接に関連しています。特に、薬物ターゲット遺伝子の過剰発現は、新しい標的治療の開発の可能性を示しています。

研究のハイライト

1. 非侵襲的検査：液体生検中の循環遺伝子発現分析を通じて、前立腺癌患者を層別化する非侵襲的な方法を提供します。
2. 個別化治療：特定の遺伝子と治療反応および予後の関連性を明らかにし、個別化治療の新しいアプローチを提供します。
3. 薬物ターゲットの発見：複数の潜在的な薬物ターゲット遺伝子を発見し、今後の臨床試験および薬物開発の基盤を提供します。

その他の価値ある情報

研究チームは、これらの遺伝子が別の32名の去勢抵抗性前立腺癌患者における発現パターンを検証し、主要な研究コホートと一致する結果を得ました。これにより、これらの遺伝子の臨床的関連性がさらに支持されました。さらに、治療過程における遺伝子発現の動的な変化をモニタリングすることの重要性も強調され、治療決定をより適切に導くための基盤が提供されました。

この研究は、前立腺癌の精密医療への新たな道を開き、液体生検中の循環遺伝子分析を通じて腫瘍の異質性をより深く理解し、患者により個別化された治療を提供する可能性を示しています。