局所進行性非転移性明細胞腎細胞癌に対するネオアジュバントカボザンチニブ：第2相試験

2025-04-13 Sun
学術的背景紹介腎細胞癌（Renal Cell Carcinoma, RCC）は、世界的に発生率が急速に上昇しているがんの一つであり、特に若年患者や少数派民族においてより一般的です。米国では、2024年に81,610例の新たな腎細胞癌の症例が診断されると予測されており、そのうち約30%が転移性腎細胞癌に進行します。局所進行性腎細胞癌の初期治療は、通常、部分または根治的腎摘除術です。しかし、手術が多くの患者を治癒させる一方で、約50%の患者が5年以内に再発します。高い再発率のため、近年、研究者たちは治療を強化することで患者の予後を改善することを探求しています。例えば、術後の補助的抗PD-1治療は、全体的な生存率にわずかながらも有意な改善をもたらすことが証明されています。しかし、新補助療法（手術前に行われる治療）が追加の利益をもたらすかどうかについての探求はまだ進行中です。
新補助療法の本来の目的は、腫瘍のサイズを縮小させることで、手術不可能だった腫瘍を切除可能にすること、または一部の患者が腎機能を温存する手術（部分腎摘除術）を受けられるようにすることです。これにより、腎機能を温存し、長期的な腎不全のリスクを減らすことができます。しかし、近年、研究者たちは、特に免疫療法を含む特定の新補助療法が、長期的な抗腫瘍免疫反応を刺激することで、患者の長期的な生存率を改善する可能性があることを認識し始めています。
Cabozantinibは、MET、AXL、RET、VEGFR2などの標的を阻害する多標的チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）であり、腫瘍の成長、転移、血管新生を抑制します。Cabozantinibは転移性腎細胞癌の治療で承認されており、多くの前臨床モデルで抗腫瘍免疫反応を増強することが証明されています。そのため、Cabozantinibは新補助療法の有望な候補薬と見なされています。
論文の出典本研究は、Emory UniversityのMehmet A. Bilen、Viraj A. Master、Haydn T. Kissickらによって行われ、2025年3月に『Nature Cancer』誌に掲載されました。この研究は、単群、非ランダム化の第II相臨床試験（NCT04022343）であり、Cabozantinibが局所進行性非転移性透明細胞腎細胞癌（ccRCC）患者における新補助療法の効果を評価することを目的としています。
研究のプロセスと結果研究デザインこの研究では、生検で確認された局所進行性非転移性ccRCC患者17例を対象とし、手術切除前に12週間のCabozantinib治療を行いました。研究の主要エンドポイントは、12週時点での客観的奏効率（ORR）であり、完全奏効（CR）と部分奏効（PR）を含みます。副次的エンドポイントは、安全性、忍容性、臨床的および手術的結果、および生活の質です。
治療結果研究結果によると、6例の患者（35%）が部分奏効（PR）を示し、11例の患者（65%）が病状安定（SD）でした。すべての患者で腫瘍が縮小し、臨床的ベネフィット率は100%で、治療中に疾患進行が見られた患者はいませんでした。主要な腎腫瘍の中央縮小率は26%（範囲：8%-42%）でした。1例の手術不可能とされていた患者が治療後に切除可能となり、2例の患者が根治的腎摘除術から部分腎摘除術に切り替わりました。
安全性最も一般的な有害事象は、下痢（70.6%）、食欲不振、疲労、高血圧（58.8%）、吐き気、手足症候群（52.9%）でした。Cabozantinibまたは手術に関連するグレード4または5の有害事象は発生しませんでした。
免疫活性化研究では、Cabozantinib治療が患者の末梢血中のCD8+ T細胞を活性化し、骨髄系細胞集団を枯渇させるとともに、TCF1+幹細胞様CD8+ T細胞の免疫ニッチを誘導することが明らかになりました。これらの結果は、Cabozantinibが直接的な抗腫瘍効果を持つだけでなく、免疫反応を増強することで患者の長期的な予後を改善する可能性があることを示唆しています。
血漿マーカーと腫瘍反応研究では、血漿中遊離DNA（cfDNA）とサイトカインが腫瘍反応とどのように関連しているかも分析されました。結果は、cfDNA濃度が治療期間中に有意に増加し、腫瘍サイズの変化と関連していることを示しました。さらに、血漿中のVEGF、c-MET、GAS6、AXLの濃度はCabozantinib治療中に有意に増加しましたが、VEGFR2の濃度は有意に減少しました。これらのマーカーは、治療効果を早期に評価する指標として使用される可能性があります。
画像特徴磁気共鳴画像法（MRI）を用いて腫瘍のCabozantinibに対する反応をモニタリングした結果、部分奏効（PR）を示した患者の腫瘍は12週目に著しく縮小し、病状安定（SD）の患者の腫瘍サイズはほぼ変化しませんでした。さらに、Haralickや勾配特徴などの計算画像特徴を用いて、PR患者の腫瘍はベースライン時点でより高い異質性を示すことが明らかになりました。
腫瘍免疫微小環境研究者たちは、Cabozantinibが腫瘍免疫微小環境に与える影響も分析しました。結果は、Cabozantinibが腫瘍内のCD8+ T細胞の浸潤を著しく増加させ、TCF1+幹細胞様CD8+ T細胞の形成を誘導することを示しました。これらの細胞は、抗原提示細胞（APCs）と共に免疫ニッチを形成し、患者の長期的な生存と免疫療法への反応に関連している可能性があります。
結論と意義この研究は、Cabozantinibが局所進行性非転移性ccRCC患者の新補助療法において安全かつ有効であることを示しています。Cabozantinibは腫瘍体積を著しく縮小させ、手術不可能だった患者を切除可能にするだけでなく、免疫反応を活性化することで患者の長期的な予後を改善する可能性があります。研究結果は、Cabozantinibと免疫療法の併用をさらに探求することを支持し、将来の臨床試験に重要なバイオマーカーと画像特徴を提供します。
研究のハイライト顕著な腫瘍縮小率：Cabozantinib治療により、すべての患者の腫瘍が縮小し、一部の患者は手術不可能から切除可能になりました。

免疫活性化効果：CabozantinibはCD8+ T細胞を著しく活性化し、幹細胞様CD8+ T細胞の形成を誘導し、免疫療法の基盤を提供します。

バイオマーカーの発見：血漿cfDNAとサイトカインの変化は腫瘍反応と密接に関連しており、治療効果を早期に評価する指標として使用される可能性があります。

画像特徴の予測的価値：計算画像特徴により、腫瘍の異質性が治療反応と関連していることが明らかになり、個別化治療の新しい視点を提供します。

その他の貴重な情報この研究では、患者の生活の質と術後の合併症の状況も詳細に記録されており、Cabozantinibの新補助療法における安全性がさらに証明されています。また、研究者たちはRNAシーケンスを用いて腫瘍微小環境中のトランスクリプトーム変化を分析し、Cabozantinib治療が免疫関連経路を調節するメカニズムを明らかにしました。
この研究は、局所進行性非転移性ccRCC患者の新補助療法に新しい視点とエビデンスを提供し、重要な科学的価値と臨床応用の可能性を持っています。