ctDNA軌跡がTrifluridine/Tipiracil治療を受けた転移性大腸癌患者の生存率を予測

学術的背景

転移性大腸癌（mCRC）は、世界中でがん死亡の主要な原因の一つです。近年、診断と治療法が改善されてきましたが、進行期患者の予後は依然として不良です。Trifluridine/Tipiracil（FTD/TPI）は、化学療法耐性のmCRC患者の治療に承認された経口ヌクレオシドアナログです。しかし、すべての患者がこの治療から利益を得られるわけではなく、一部の患者は重篤な副作用を経験する可能性があります。そのため、治療反応と予後を予測できるバイオマーカーの探索が急務となっています。

循環腫瘍DNA（ctDNA）は、血液サンプルを通じて腫瘍の遺伝子変異と腫瘍負荷を検出できる新興のバイオマーカーです。ctDNAの半減期は短く、治療反応をより正確に反映できるため、mCRCの治療モニタリングにおいて大きな可能性を示しています。しかし、FTD/TPI治療におけるctDNAの予測および予後的価値は十分に研究されていません。本研究は、mCRC患者がFTD/TPI治療を受ける前後のctDNAの変化軌跡を探り、患者の生存率との関係を評価することを目的としています。

論文の出典

本論文は、Matthias Unseld、Stefan Kühberger、Ricarda Grafらによって共同執筆され、著者らはオーストリアのウィーン医科大学やグラーツ医科大学などの機関に所属しています。論文は2025年に『Molecular Oncology』誌に掲載され、DOIは10.¹⁰⁰²⁄₁₈₇₈-0261.13755です。

研究のプロセスと結果

研究デザイン

本研究は、非介入型の転換バイオマーカー第II相研究であり、FTD/TPI治療を受けた30名のmCRC患者を対象としました。研究の主な目的は、ctDNAレベルの変化を通じて患者の生存率を予測することです。研究では、77遺伝子パネルを使用してctDNAを検出し、浅層全ゲノムシーケンシング（SWGS）とIchorCNAアルゴリズムを用いて腫瘍負荷を評価しました。

サンプル収集とctDNA抽出

研究では、治療開始前（ベースライン、BL）およびフォローアップ期間中（FU1、FU2、FU3）に患者の血液サンプルを採取しました。血液サンプルは採取後24時間以内に処理され、血漿中の遊離DNA（cfDNA）を抽出し、Qubit dsDNA HS検出キットを用いて定量化しました。

分子分析とctDNAレベルの評価

分子分析には、Avenio ctDNA拡張キット（Roche）を使用し、77遺伝子をシーケンスしました。IchorCNAアルゴリズムを用いて腫瘍分数（ITF）を評価し、変異アレル頻度（VAF）および1ミリリットルの血漿中の変異分子数（MM）を計算しました。研究ではまた、未濃縮のAvenioライブラリをシーケンスし、腫瘍分数を独立して評価しました。

統計分析

研究では、Kaplan-Meier法とlog-rank検定を用いてctDNAレベルと生存率の関係を評価しました。線形混合モデルと結合モデルを用いて、ctDNA軌跡と臨床結果の関係を分析しました。さらに、単変量および多変量Cox比例ハザード分析を行い、臨床因子が生存率に与える影響を評価しました。

主な結果

1. ctDNA検出率と腫瘍負荷：90%の患者でctDNAが検出され、ベースライン時のctDNAレベルは高く、46.7%の患者でVAF≥10%でした。ctDNAレベルは腫瘍負荷と有意に関連しており、高ctDNAレベル（≥5%）は不良な生存率と関連していました。

2. ctDNA軌跡と治療反応：治療反応が良好な患者では、ctDNAレベルが反応のない患者に比べて有意に低くなりました。特にFU2およびFU3時点では、反応のない患者のctDNAレベルが良好な患者に比べて有意に高くなりました。

3. ctDNAレベルと生存率：ベースライン時のctDNAレベル≥3%の患者は、ctDNAレベル%の患者に比べて生存率が有意に低くなりました。FU1時点では、ctDNAレベル≥5%の患者はctDNAレベル%の患者に比べて生存率が有意に低くなりました。

4. ctDNA軌跡による生存率予測：結合モデル分析により、ctDNA軌跡の上昇は死亡リスクの増加と有意に関連していることが示されました。患者固有のctDNA軌跡は、6ヶ月以内の死亡リスクを予測するために使用できます。

結論

本研究は、ctDNAレベルおよびその変化軌跡がmCRC患者のFTD/TPI治療における生存率を効果的に予測できることを示しました。高ctDNAレベルは不良な予後と関連し、ctDNA軌跡の上昇はより高い死亡リスクを示唆します。これらの発見は、臨床医にとって重要な意思決定の根拠を提供し、治療から利益を得る可能性が低い患者を早期に識別することで、不必要な治療と副作用を回避し、患者の生活の質を向上させることに役立ちます。

研究のハイライト

1. ctDNAの予後マーカーとしての役割：本研究は、FTD/TPI治療におけるctDNAの予後的価値を初めて体系的に評価し、ctDNAレベルと患者の生存率の間に有意な関連性があることを確認しました。

2. 結合モデルの応用：研究では、ctDNA軌跡と臨床結果の関係を分析するために先進的な結合モデルを採用し、個別化治療のための新しいツールを提供しました。

3. 臨床応用の可能性：研究で提案された5%のctDNAレベル閾値は、広範な臨床応用の可能性を持ち、治療決定を導くために使用できます。

研究の価値

本研究は、mCRC患者の治療に新しいバイオマーカーを提供するだけでなく、がん治療モニタリングにおけるctDNAの応用に関する重要な証拠を提供しました。ctDNAレベルの動的モニタリングを通じて、臨床医は治療が無効である患者を早期に識別し、治療計画を最適化して患者の生存率と生活の質を向上させることができます。