EBウイルス感染は、糖代謝のアップレギュレーションを介してマクロファージのパイロプトーシスを引き起こし、潰瘍性大腸炎を悪化させる

2025-04-01 Tue
学術的背景潰瘍性大腸炎（Ulcerative Colitis, UC）は、大腸粘膜の反復性炎症と潰瘍形成を特徴とする慢性炎症性腸疾患です。現在、UCの治療は主に免疫抑制薬に依存しており、コルチコステロイド、免疫調節剤、生物学的製剤などが使用されています。しかし、これらの薬剤の免疫抑制作用により、患者は日和見感染症のリスクが高まります。その中でも、エプスタイン・バールウイルス（Epstein-Barr Virus, EBV）の感染がUCの臨床症状、治療反応、手術介入の必要性、およびリンパ腫リスクの増加と関連していることが研究で示されています。しかし、既存の研究は主にEBVとUCの疫学的および臨床的関連に焦点を当てており、EBVがどのように大腸炎を悪化させるかについてのメカニズムは不明です。
マクロファージはUCの病態において重要な役割を果たしており、ピロトーシス（pyroptosis）は炎症小体によって調節されるプログラム細胞死の一種で、炎症反応の増幅と密接に関連しています。解糖系（glycolysis）はエネルギー代謝の中心的な経路であり、エネルギー生産だけでなく、免疫細胞機能の調節にも重要な役割を果たしています。近年の研究では、解糖系が炎症性疾患において顕著に活性化され、マクロファージのピロトーシスを活性化することで炎症反応を悪化させる可能性が示されています。しかし、EBV感染が解糖系を介してマクロファージのピロトーシスを引き起こし、UCの炎症を悪化させるかどうかは未解決の謎です。
論文の出所本論文は、Chunxiang Ma、Kexin Chen、Lili Liらによって共同執筆され、著者チームは四川大学華西医院消化器内科、炎症性腸病センター、および疾患関連分子ネットワークフロンティア科学センターに所属しています。論文は2025年1月21日に『Precision Clinical Medicine』誌に掲載され、タイトルは「Epstein–Barr Virus Infection Exacerbates Ulcerative Colitis by Driving Macrophage Pyroptosis via the Upregulation of Glycolysis」です。
研究のプロセスと結果1. 臨床サンプル分析とEBV感染の関連性研究研究ではまず、UC患者の大腸粘膜サンプルを収集し、EBVエンコードRNA（EBER）インサイチュハイブリダイゼーション技術（EBER-ISH）を用いてEBV感染を検出しました。その結果、EBV陽性のUC患者の大腸組織では、マクロファージのピロトーシスマーカー（IL-18、IL-1β、GSDMD）の発現がEBV陰性患者に比べて顕著に高いことが明らかになりました。さらに、Pearson相関分析により、マクロファージのピロトーシスマーカーの発現とUC患者の臨床疾患活動指標（血小板数、C反応性蛋白など）との間に正の相関があることが示されました。この結果は、EBV感染がUC患者のマクロファージピロトーシスの活性化と密接に関連しており、ピロトーシスの活性化が疾患の重症度と関連していることを示しています。
2. マウスモデルによるEBV感染の大腸炎への影響の検証EBV感染が大腸炎に与える影響をさらに検証するため、研究チームはマウスγヘルペスウイルス68（MHV-68）を用いてEBV感染を模倣し、デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘導性大腸炎モデルと組み合わせました。その結果、MHV-68感染によりDSS誘導性大腸炎が顕著に悪化し、大腸組織の炎症細胞浸潤が増加し、粘膜損傷が進行しました。同時に、MHV-68感染により大腸組織および腹腔マクロファージ中のピロトーシス関連分子（NLRP3、IL-1β、GSDMD、IL-18）の発現が上昇しました。この結果は、EBV感染がマクロファージピロトーシスを活性化することで大腸炎を悪化させるという仮説をさらに支持しています。
3. 体外実験によるEBVのマクロファージピロトーシスへの直接的な影響の検証研究チームは、ヒト単球性白血病細胞（THP-1）およびマウス骨髄由来マクロファージ（BMDMs）を用いて体外実験を行い、それぞれEBVおよびMHV-68で刺激しました。その結果、EBVおよびMHV-68はどちらもマクロファージのピロトーシスを直接誘導し、ピロトーシス関連分子（NLRP3、IL-1β、GSDMD、IL-18）の発現が上昇しました。さらに、EBVおよびMHV-68はマクロファージ中の炎症促進性サイトカイン（TNF-α、IL-6）の分泌を促進し、抗炎症性サイトカインIL-10の発現を抑制しました。この結果は、EBV感染がマクロファージピロトーシスを直接活性化することで炎症反応を増幅することを示しています。
4. 解糖系がEBV誘導性マクロファージピロトーシスに果たす役割EBV誘導性マクロファージピロトーシスにおける解糖系の役割を探るため、研究チームはMHV-68感染マウスの腹腔マクロファージ中の解糖系関連遺伝子（GLUT1、PFKFB3、HIFなど）の発現を測定しました。その結果、MHV-68感染により解糖系関連遺伝子の発現が顕著に上昇しました。さらに、体外実験では、解糖系阻害剤である2-デオキシ-D-グルコース（2-DG）がMHV-68誘導性マクロファージピロトーシスを抑制することが示されました。この結果は、解糖系がEBV誘導性マクロファージピロトーシスにおいて重要な役割を果たしていることを明らかにしています。
研究の結論と意義本研究は、EBV感染が解糖系を介してマクロファージピロトーシスを引き起こし、UCの炎症反応を悪化させることを示しています。この発見は、EBV感染がUCの病態において果たす新たなメカニズムを明らかにするだけでなく、UCの治療における新たな標的を提供するものです。解糖系またはマクロファージピロトーシスを抑制することで、EBV関連の腸管炎症を緩和する可能性があります。
研究のハイライトメカニズムの革新：EBV感染が解糖系を介してマクロファージピロトーシスを引き起こし、UCの炎症を悪化させるメカニズムを初めて明らかにしました。
モデルの革新：MHV-68を用いてEBV感染を模倣し、EBVがUCに及ぼす影響を研究するための信頼性の高い動物モデルを提供しました。
治療の可能性：解糖系阻害剤がEBV誘導性マクロファージピロトーシスを抑制することが明らかになり、UCの治療に新たな視点を提供しました。
その他の価値ある情報研究チームは、今後の研究ではEBV感染が他の免疫細胞（好中球やリンパ球など）に及ぼす影響をさらに探求し、EBVがUCの病態において果たす役割を包括的に理解する必要があると指摘しています。さらに、原発性ヒトマクロファージ（CD14+細胞など）を用いた検証を行うことで、EBVがマクロファージピロトーシスを誘導する役割をさらに確認することが重要です。
この研究を通じて、EBV感染がUCにおいて果たす役割についての理解が深まり、新たな治療戦略の開発に科学的根拠が提供されました。この成果は、今後の臨床研究と治療実践の基盤を築く重要な一歩です。