進行性または転移性乳癌患者における細胞遊離腫瘍DNA分析：変異頻度、検査意図、および臨床的影響

医学 腫瘍学
細胞遊離腫瘍DNA 乳癌 変異頻度 臨床的影響 遺伝子検査

学術的背景

乳がんは、世界中の女性の中で最も一般的ながんの一つであり、特に進行性または転移性乳がんは治療が難しく、予後も悪い。精密医療の発展に伴い、分子マーカーが乳がん治療においてますます重要な役割を果たすようになっている。循環腫瘍DNA（ctDNA、circulating tumor DNA）は、非侵襲的なバイオマーカーとして、血液サンプルを通じて腫瘍の遺伝子変異を検出し、個別化治療の新たな可能性を提供する。しかし、ctDNAの臨床応用には、変異頻度の分布、検出の動機、および臨床的意思決定への影響など、多くの課題が残されている。

ctDNAが乳がん治療においてどのような潜在能力を持つかを探るため、ドイツのPraegNANT登録研究（Prospective Academic Translational Research Network for the Optimization of Oncological Health Care Quality in the Adjuvant and Advanced/Metastatic Setting）は、進行性または転移性乳がん患者におけるctDNA検査の変異頻度、検出の動機、および臨床治療への影響を評価する研究を実施した。この研究では、ctDNA中の体細胞変異を分析し、標的治療のバイオマーカーとしての潜在能力を探るとともに、ctDNA検査結果が臨床的意思決定に与える影響を評価した。

論文の出典

この研究は、Hanna Huebner、Pauline Wimberger、Elena Laakmannら複数の著者によって共同で行われ、研究チームはドイツの複数の有名医療機関（エアランゲン大学病院、ドレスデン大学病院、ハンブルク大学医療センターなど）から構成されている。この論文は2025年に『Precision Clinical Medicine』誌に掲載され、DOIは10.1093/pcmedi/pbae034である。

研究の流れ

1. 患者の募集とサンプル採取

研究では、49名の進行性または転移性乳がん患者がPraegNANT登録研究（NCT02338167）から募集された。研究では、FDA承認およびCE認証を取得したGuardant360 CDx検査技術を用いて、患者の血液中のctDNAを分析した。血液サンプルはStreck細胞フリーDNA（cfDNA）採血管で採取され、Guardant Healthの米国レッドウッドシティにある中央研究所に送られ、DNA抽出と分析が行われた。

2. ctDNA検査と分析

Guardant360 CDx検査技術は、74の遺伝子を対象としたターゲットシーケンスパネルを使用し、一塩基多型（SNVs）、挿入/欠失（indels）、遺伝子融合（fusions）、遺伝子増幅（amplifications）、マイクロサテライト不安定性（MSI）など、さまざまな変異タイプをカバーしている。検査結果はGuardant Healthの安全なポータルを通じてレポートが生成され、主治医に提供された。さらに、医師には検査の動機と臨床的影響に関するアンケートが送られた。

3. データ分析と結果の解釈

研究では、IBM SPSS Statistics 24を使用してデータ分析を行い、GraphPad Prism 9.5.1およびMicrosoft Excel 2018を使用してグラフを作成した。研究では、体細胞変異の変異アレル頻度（VAF）のカットオフ値を<40%と定義し、ctDNA陽性の基準をVAF≥0.4%と設定した。研究では、異なる遺伝子の変異頻度を分析し、これらの変異が治療の意思決定に与える影響を評価した。

主な結果

1. ctDNA変異頻度

49名の患者のうち、37名（76%）が少なくとも1つの体細胞変異を検出し、そのうち14名（29%）がTP53変異、12名（24%）がPIK3CA変異、6名（12%）がESR1変異を保有していた。BRCA1およびBRCA2変異はそれぞれ3名（6%）および4名（8%）の患者で検出された。ホルモン受容体陽性（HR+）、ヒト上皮成長因子受容体2陰性（HER2-）の乳がん患者では、これらの変異の頻度がさらに高かった。

2. 標的治療可能な変異

Guardant360 CDxレポートは、8名（16%）の患者に対して乳がんに対する承認済みの治療オプションを提案し、13名（27%）の患者に対して他のがんに対する治療オプションを提案した。例えば、PIK3CA変異を持つ患者はAlpelisibの使用を検討することができ、BRCA1/2変異を持つ患者はPARP阻害剤（Olaparibなど）の使用を検討することができる。さらに、7名（14%）の患者では、特定の治療に対する耐性に関連する変異が検出された。

3. 検査の動機と臨床的影響

48名（98%）の患者のアンケートでは、ctDNA検査が35%の患者の治療意思決定に影響を与えた。例えば、2名（12%）の患者は検査結果に基づいてPARP阻害剤治療を選択し、7名（41%）の患者はPI3K阻害剤治療を選択し、9名（53%）の患者は他の治療オプションを選択した。ほとんどの医師は、ctDNA検査が患者にとって有益であると考えたが、検査結果のうち26%のみが腫瘍組織で検証された。

研究の結論

この研究は、進行性または転移性乳がん患者におけるctDNA検査の重要性を確認し、TP53、PIK3CA、ESR1、BRCA1/2などの遺伝子変異の頻度と、それらが標的治療のバイオマーカーとしての潜在能力を持つことを明らかにした。また、ctDNA検査結果が臨床治療の意思決定に大きな影響を与えること、特にPARP阻害剤やPI3K阻害剤などの標的治療を選択する際に重要であることを示した。さらに、研究ではctDNA検査の臨床的実践における実現可能性を強調し、それを通常の治療プロセスに組み込むことを提案した。

研究のハイライト

  1. 高変異頻度：研究では、ctDNA中のTP53、PIK3CA、ESR1、BRCA1/2などの遺伝子変異の頻度を明らかにし、標的治療の重要な根拠を提供した。
  2. 臨床的影響：ctDNA検査結果は35%の患者の治療意思決定に大きな影響を与え、個別化治療におけるその価値を浮き彫りにした。
  3. 革新的な検査技術：研究では、Guardant360 CDx検査技術を使用し、74の遺伝子を対象としたターゲットシーケンスパネルを通じて、ctDNA中の体細胞変異を包括的に分析した。
  4. 多施設共同研究：研究チームはドイツの複数の有名医療機関から構成され、データの広範性と代表性を確保した。

研究の意義

この研究は、進行性または転移性乳がん治療におけるctDNA検査の応用に関する強力な証拠を提供し、精密医療の発展を推進した。研究結果は、乳がん治療戦略の最適化に役立つだけでなく、今後の臨床試験や薬剤開発の重要な参考資料となる。Elacestrantなどの標的薬剤の承認に伴い、ctDNA検査の臨床的実践における重要性はさらに高まるだろう。

この研究を通じて、ctDNA検査が乳がん治療において持つ潜在能力がより明確になり、患者に個別化治療の選択肢を提供するとともに、今後の研究と臨床実践の基盤を確立した。