肝動脈化学療法と標的療法および免疫療法を併用した進行性肝細胞癌に対する研究

背景紹介

肝細胞癌は世界で6番目に多いがんであり、がんによる死亡原因の第3位です。ほとんどの患者は初回診断時に進行期にあり、手術切除の機会を失い、中央生存期間はわずか2.7～4.0ヶ月です。近年、免疫チェックポイント阻害剤（PD-1阻害剤など）や標的薬（チロシンキナーゼ阻害剤、TKIなど）の併用療法が、進行性肝細胞癌の治療において顕著な生存利益を示しています。しかし、高リスク患者（VP4門脈浸潤や腫瘍直径≥10 cmを伴う患者など）に対しては、既存の全身治療の効果は限定的です。そこで、研究者らは肝動脈注入化学療法（HAIC）とTKIおよびPD-1阻害剤を併用した三重療法を探求し、高リスク進行性肝細胞癌患者の予後改善を目指しました。

研究の出所

この研究は、Sun Yat-sen University Cancer CenterのMengxuan Zuo、Guanglei Zheng、Yuzhe Caoらによって行われ、2024年7月12日にInternational Journal of Surgeryにオンライン掲載されました。研究は中国国家癌症センターの支援を受け、ヘルシンキ宣言の倫理基準に従って実施されました。

研究のプロセスとデザイン

研究対象とグループ分け

この研究は多施設共同の後ろ向き研究で、2014年10月から2022年4月までに5つの医療センターで治療を受けた466例の高リスク進行性肝細胞癌患者を対象としました。患者は2つのグループに分けられました：三重療法グループ（HAICとTKIおよびPD-1阻害剤の併用、n=245）と二重療法グループ（TKIとPD-1阻害剤の併用、n=221）。ベースライン特性の偏りを減らすため、傾向スコアマッチング（PSM）が行われ、最終的に各グループ194例がマッチングされました。

治療プロトコル

• 三重療法グループ：患者は4～6サイクルのFOLFOX（オキサリプラチン、フルオロウラシル、ロイコボリン）を基盤とした肝動脈注入化学療法（HAIC）を受け、21日ごとに1サイクルとしました。同時に、HAIC開始後3日以内にTKI（レンバチニブ、ソラフェニブなど）の経口投与とPD-1阻害剤（カムレリズマブ、シンティリマブなど）の静脈内投与を開始しました。
• 二重療法グループ：患者はTKIとPD-1阻害剤の併用療法のみを受けました。

フォローアップと評価

すべての患者は3～6週間ごとに標準化された評価を受け、動的造影腹部MRI/CT、胸部CT、および臨床検査が行われました。腫瘍反応はmRECIST基準に基づいて評価され、主要エンドポイントは全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）、副次エンドポイントは客観的奏効率（ORR）と安全性でした。

主な結果

生存分析

• 全生存期間（OS）：三重療法グループの中央OSは24.6ヶ月で、二重療法グループの11.9ヶ月を有意に上回りました（HR=0.43、p<0.001）。
• 無増悪生存期間（PFS）：三重療法グループの中央PFSは10.0ヶ月で、二重療法グループの7.7ヶ月を有意に上回りました（HR=0.68、p=0.002）。
• 6、12、24ヶ月生存率：三重療法グループではそれぞれ94.2%、71.0%、50.8%であり、二重療法グループでは75.9%、49.9%、26.8%でした。

腫瘍反応

• 客観的奏効率（ORR）：三重療法グループのORRは57.7%で、二重療法グループの28.9%を有意に上回りました（p<0.001）。
• 高リスクから非高リスクへの転換率：三重療法グループでは68.0%の患者が非高リスクに転換し、二重療法グループでは36.6%でした（p<0.001）。
• 救済的肝切除またはアブレーション：三重療法グループでは16.5%の患者が救済的肝切除またはアブレーションを受け、二重療法グループでは9.2%でした（p=0.033）。

安全性

• グレード3/4の有害事象：三重療法グループの発生率は59.2%で、二重療法グループの47.4%を有意に上回りました（p=0.022）。最も一般的な有害事象は高血圧、血小板減少、および好中球減少でしたが、すべての有害事象は用量調整または一時的な治療中断によって管理可能でした。

結論と意義

この研究は、FOLFOXを基盤とした肝動脈注入化学療法とTKIおよびPD-1阻害剤を併用した三重療法が、高リスク進行性肝細胞癌患者の全生存期間と無増悪生存期間を有意に改善し、高い客観的奏効率と安全性を有することを示しました。この結果は、高リスク進行性肝細胞癌患者に対する潜在的な一次治療法として重要な臨床的価値を持ちます。

研究のハイライト

1. 高リスク患者の治療におけるブレークスルー：この研究は、大規模サンプルにおいて三重療法が高リスク進行性肝細胞癌患者に有効であることを初めて検証し、既存の全身治療の空白を埋めました。
2. 顕著な生存利益：三重療法グループの中央OSとPFSは二重療法グループを有意に上回り、高リスクから非高リスクへの転換率と救済的手術率も顕著に向上しました。
3. 安全性の管理：三重療法グループの有害事象発生率は高いものの、すべての有害事象は用量調整または一時的な治療中断によって管理可能であり、治療関連死亡は発生しませんでした。

今後の展望

この研究は高リスク進行性肝細胞癌患者に対する新たな治療選択肢を提供しましたが、その有効性と安全性を検証するためには、さらなる前向き大規模無作為化比較試験（RCT）が必要です。また、今後の研究では、異なるサブグループ患者における三重療法の効果の違いや、HAICの治療サイクルを最適化して治療効果を高める方法を探求することが期待されます。