膵管腺癌の臨床ゲノム景観：KRAS変異量と予後との関係 学術的背景 膵管腺癌（PDAC）は、膵臓がんの中で最も一般的な組織学的タイプであり、がん関連死亡の第三位の原因でもあります。また、すべてのがんタイプの中で5年生存率が最低です。PDAC患者の90％以上がKRAS遺伝子のホットスポット変異を有しており、これらの変異は長年にわたり標的治療の難題でした。近年、KRAS変異に対する治療法が進展しているにもかかわらず、疾患予後の予測におけるゲノムバイオマーカーの役割は依然として十分に明らかにされていません。特に、KRAS変異量の増加と疾患進行の関係についてはまだ完全には研究されていません。したがって、本研究では大規模な臨床ゲノムデータ分析を通じて、PDACにおけるKRAS変異量の予後的重要性を明ら...
CDC42は肝星状細胞の早期活性化制御における重要な役割を果たす 学術的背景 肝線維症（liver fibrosis）は、多様な肝疾患に伴う病理過程であり、最終的には生命を脅かす病態である肝硬変（cirrhosis）へと進行する可能性がある。現在、肝線維症の進行を阻止するための有効な治療法は存在しない。肝星状細胞（hepatic stellate cells, HSCs）は、肝線維症において重要な役割を果たしている。健康な肝臓では、HSCsは静止状態（quiescent state）にあり、主にレチノール（retinoid）の貯蔵に関与している。しかし、肝臓が損傷を受けた際には、HSCsは活性化され、筋線維芽細胞様細胞（myofibroblast-like cells）に変化し、コラーゲンや...
NAD+はPARP-1の抑制とmTORC1-p300経路の活性化を防ぐことで、パルミチン酸誘発のリポトキシシティから肝細胞を保護 研究背景 代謝機能障害関連脂肪肝疾患（MAFLD）は、単純性脂肪変性から脂肪性肝炎、線維化/肝硬変、さらには肝細胞癌に至る広範な肝疾患スペクトルを含みます。メタボリックシンドロームの肝臓表現として認識されているMAFLDは、肥満やインスリン抵抗性と密接に関連しており、特に循環中の遊離脂肪酸（FFAs）レベルの上昇が特徴です。飽和脂肪酸（SFAs）であるパルミチン酸（palmitate）は、肝細胞において細胞毒性を持ち、細胞死を誘導します。このため、パルミチン酸はin vitroでの肝リポトキシシティ研究モデルとしてよく使用されています。しかし、パルミチン酸によるリ...
遺伝子治療の新たな進展：Repair Drive技術による肝細胞の体内拡大 学術的背景 遺伝子治療は近年の医学研究の焦点分野であり、特に肝臓疾患に対する遺伝子治療は、肝臓が代謝において中心的な役割を果たすことから、研究の重要な対象となっています。既存の遺伝子編集技術であるCRISPR-Cas9は遺伝子ノックアウトにおいて顕著な進展を遂げていますが、ほとんどの肝臓疾患において必要とされるのは遺伝子の修復（correction）であり、ノックアウト（disruption）ではありません。しかし、修復の効率と正確性は終末分化した肝細胞において非常に限られており、これが臨床応用を大きく制約しています。この問題を解決するため、研究チームはRepair Driveという新技術を開発しました。これは、必須...
急性移植片対宿主病（AGVHD）における臓器特異的T細胞分化の研究 学術的背景 急性移植片対宿主病（Acute Graft-versus-Host Disease, AGVHD）は、同種造血幹細胞移植（Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HCT）後の重篤な合併症であり、ドナーT細胞が宿主組織に対して免疫攻撃を起こすことで発症します。AGVHDの病理メカニズムはある程度解明されているものの、T細胞が特定の臓器で分化するメカニズムはまだ明確ではありません。T細胞の臓器特異的な反応は、局所的な微小環境によって調節されている可能性がありますが、その詳細なメカニズムはまだ完全には解明されていません。AGVHDは、消化管、皮膚、肝臓、肺...
HNRNPRが媒介するUPF3B mRNAスプライシングが肝細胞癌の転移を促進する研究 近年、肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）はその高い浸潤性と転移性により、世界中でがん関連死の主要な原因の一つとなっています。HCCの転移メカニズムは複雑であり、その中でも異常スプライシング（Alternative Splicing, AS）は腫瘍の発生、浸潤、転移において重要な役割を果たしています。UPF3B（Up-frameshift suppressor 3B）はX染色体連鎖遺伝子で、ナンセンス媒介mRNA分解（NMD）経路の重要なタンパク質をコードしています。UPF3Bの異常発現はさまざまながんの進行と関連していますが、HCCにおけるその具体的なメカニズムはまだ明...
食事由来のイソチオシアネート化合物がα1アンチトリプシン欠乏症における潜在的治療効果 背景および研究意義 α1アンチトリプシン欠乏症（Alpha-1 Antitrypsin Deficiency、AATD）は、先天性の単一遺伝子疾患であり、肝臓中でのα1アンチトリプシン（AAT）の誤折りたたみによって引き起こされます。この誤折りたたみは、2つの病理的効果を引き起こします。1つは肝臓におけるAATポリマーの蓄積による毒性の蓄積であり、もう1つは肺でのAAT単量体の分泌減少です。これにより好中球エラスターゼ（Neutrophil Elastase、NE）の抑制作用が低下し、肺組織の破壊が進行して最終的に慢性閉塞性肺疾患（Chronic Obstructive Pulmonary Disease、...
分岐異体静脈移植を用いた膵頭十二指腸切除術後の左側門脈圧亢進症予防 学術的背景 膵臓癌は高度に悪性の腫瘍であり、その予後は極めて不良で、5年生存率は10％未満です。膵臓癌の早期浸潤性成長はしばしば門脈系（portal vein system）に及ぶことがあり、特に膵頭部または鈎状突起部の腫瘍は門脈（portal vein, PV）、上腸間膜静脈（superior mesenteric vein, SMV）、および脾静脈（splenic vein, SV）の合流部を侵すことがあります。根治的切除（R0切除）を達成するために、外科医は通常、膵頭十二指腸切除術（pancreaticoduodenectomy, PD）中に侵された門脈系を合併切除する必要があります。しかし、この手術方法は左側門脈圧亢...
肝門部胆管癌の肝内浸潤パターンと範囲に関する研究 学術的背景 肝門部胆管癌（Perihilar Cholangiocarcinoma, PHCC）は胆道系で最も一般的な悪性腫瘍の一つであり、その治療は根治的手術切除に主に依存しています。しかし、手術技術の進歩にもかかわらず、PHCCの術後再発率は依然として高く、特に原位置および肝内での再発が目立ちます。これは、PHCCの肝内生物学的境界が完全には明確でないことを示しており、根治的手術切除の範囲と効果に影響を与えています。従来の研究では、PHCCの近位胆管浸潤範囲は通常10ミリメートル以内であるとされていますが、それでも術後再発率が高いことから、未だ十分に認識されていない肝内浸潤パターンが存在する可能性が示唆されています。 この問題を解決するた...
肝動脈化学療法と標的療法および免疫療法を併用した進行性肝細胞癌に対する研究 背景紹介 肝細胞癌は世界で6番目に多いがんであり、がんによる死亡原因の第3位です。ほとんどの患者は初回診断時に進行期にあり、手術切除の機会を失い、中央生存期間はわずか2.7～4.0ヶ月です。近年、免疫チェックポイント阻害剤（PD-1阻害剤など）や標的薬（チロシンキナーゼ阻害剤、TKIなど）の併用療法が、進行性肝細胞癌の治療において顕著な生存利益を示しています。しかし、高リスク患者（VP4門脈浸潤や腫瘍直径≥10 cmを伴う患者など）に対しては、既存の全身治療の効果は限定的です。そこで、研究者らは肝動脈注入化学療法（HAIC）とTKIおよびPD-1阻害剤を併用した三重療法を探求し、高リスク進行性肝細胞癌患者の予後改善を...