高リスク患者における膵頭十二指腸切除術後の膵瘻を予防するための術前定位放射線治療（FIBROPANC）：前向き多施設第II相単群試験

2025-03-29 Sat
膵十二指腸切除術（pancreatoduodenectomy）は、膵臓および周囲臓器の腫瘍を治療するための一般的な手術ですが、術後膵瘻（postoperative pancreatic fistula, POPF）はその主要な合併症の一つです。特に高リスク患者では、POPFの発生率は50％に達する可能性があります。POPFは患者の入院期間や医療費を増加させるだけでなく、重篤な感染症、出血、さらには死亡を引き起こす可能性があります。近年、手術技術や術後管理が改善されているにもかかわらず、POPFの発生率は顕著に低下していません。そのため、効果的な予防策を見つけることが臨床研究の焦点となっています。
既存の研究では、術前化学放射線療法（chemoradiotherapy）が膵癌患者においてPOPFの発生率を著しく低下させることが示されています。これは、放射線療法が誘発する線維化（fibrosis）によるもので、線維化は膵臓組織の硬度を増加させ、手術中の裂傷リスクを減少させる可能性があります。しかし、非膵癌患者においては、術前化学放射線療法の適応が明確ではありません。これに基づき、研究者らは仮説を立てました：術前単回の定位放射線療法（stereotactic body radiotherapy, SBRT）が、局所的な線維化を誘発することで、高リスク患者のPOPF発生率を低下させる可能性がある。
論文の出典本研究は、オランダ膵癌研究グループ（Dutch Pancreatic Cancer Group）の複数の研究者によって共同で行われ、主な著者にはLeonoor V. Wismans、Tessa E. Hendriksなどが含まれます。これらは、Erasmus MC University Medical Center RotterdamやAmsterdam UMCなど、オランダの複数の医療機関に所属しています。この研究は2025年に『British Journal of Surgery』（BJS）に掲載され、タイトルは「Preoperative stereotactic radiotherapy to prevent pancreatic fistula in high-risk patients undergoing pancreatoduodenectomy (FIBROPANC): prospective multicentre phase II single-arm trial」です。
研究の流れ研究デザインと対象本研究は、術前単回SBRTが高リスク膵十二指腸切除術患者において安全性、実現可能性、および有効性を評価するための前向き、多施設、単群の第II相臨床試験です。研究に組み入れられた患者は、膵管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma）以外の疾患で膵十二指腸切除術を受ける高リスク患者で、主な組み入れ基準は主膵管直径≤3 mm、WHO身体状態スコア≤2、年齢≥18歳などです。除外基準には慢性膵炎や良性腫瘍の患者が含まれます。研究は、安全性と実現可能性の評価段階および有効性の評価段階に分かれています。
介入措置研究に組み入れられたすべての患者は、膵十二指腸切除術の前に単回12 GyのSBRTを受け、放射線療法のターゲットは膵臓頸部（将来の切除部位）です。放射線療法はMRIガイドまたはCyberKnifeシステムを使用して行われ、一部の患者は内視鏡的超音波（endoscopic ultrasound, EUS）ガイドによる膵臓内マーカーを使用しました。手術は放射線療法後少なくとも4週間後に実施され、線維化の形成を確保しました。
主要エンドポイント研究の主要エンドポイントは、安全性（3-5級の毒性が15％以下）、実現可能性（膵臓組織の硬度の有意な変化）、および有効性（SBRTを受けなかった対照群と比較して、POPF発生率が15％減少）です。安全性は、放射線療法に関連する有害事象を記録することで評価され、実現可能性は硬度計（durometer）を使用して膵臓組織の硬度を測定し、有効性はPOPF発生率を比較することで評価されました。
二次エンドポイント二次エンドポイントには、組織線維化の評価（コラーゲン密度）およびその他の術後合併症の発生率が含まれます。コラーゲン密度は、picrosirius red染色およびデジタル病理学分析を使用して定量化されました。
主な結果安全性研究には合計38名の患者が組み入れられ、そのうち33名（87％）が研究プロトコルを完了しました。安全性エンドポイントは達成され、1名の患者（2.6％）が3級の毒性（急性膵炎）を経験しましたが、これは放射線療法に関連するものでした。他の患者の有害事象はすべて軽度で、医療介入を必要としませんでした。
実現可能性硬度計の測定結果によると、放射線療法後の膵臓組織の硬度は有意に増加しました（中央値47 vs. 37 Shore OO単位、p < 0.001）。コラーゲン密度の分析でも、放射線療法後の組織のコラーゲン密度が未放射線治療組織よりも有意に高いことが示されました（6.1％ vs. 4.6％、p = 0.003）。
有効性SBRTを受けた患者のうち、57.6％がB/C級のPOPFを発症し、一方でSBRTを受けなかった対照群のPOPF発生率は34％でした（p = 0.011）。これは、SBRTがPOPFの発生率を有意に低下させなかったばかりか、むしろPOPFのリスクを増加させた可能性を示唆しています。
結論と意義本研究は、術前単回SBRTが高リスク膵十二指腸切除術患者において初めて評価されました。その結果、SBRTは安全であり、膵臓組織の硬度と線維化を増加させることが示されましたが、POPFの発生率を有意に低下させることはできませんでした。この結果は、放射線療法の線量や放射線療法後の手術までの期間などの要因に関連している可能性があります。今後の研究では、より高い放射線線量やより長い放射線療法後の期間を検討し、SBRTの潜在的な価値をさらに評価することが求められます。
研究のハイライト革新性：高リスク非膵癌患者において術前SBRTの予防効果を初めて評価しました。
方法論：硬度計とコラーゲン密度分析を使用して、膵臓組織の変化を客観的に評価し、将来の研究に信頼性の高いツールを提供しました。
臨床的意義：SBRTがPOPF発生率を有意に低下させなかったものの、その安全性と組織硬度の向上は、将来の研究の基盤を築きました。
その他の有用な情報研究では、一部の患者が放射線療法後に軽度の膵炎を発症したことが明らかになり、放射線療法が膵臓組織に一定の炎症反応を引き起こす可能性が示唆されました。さらに、研究チームは、今後の研究では、手術技術や術後管理の改善など、他の介入措置を組み合わせることで、POPFの発生率をさらに低下させることを提案しています。
この研究を通じて、術前SBRTが高リスク患者においてどのような効果をもたらすかを理解するだけでなく、将来の研究において重要な参考と方向性を提供することができました。