組蛋白乳酸化はCTPS1のSUMO化を促進することで子宮内膜症の進行を促進する

学術的背景

子宮内膜症（Endometriosis）は、世界中の生殖年齢の女性の約10％に影響を与える一般的な生殖内分泌疾患です。その主な症状には、月経痛、慢性骨盤痛、不妊、および月経異常が含まれます。現在の治療法は薬物療法と手術が中心ですが、これらの治療法はしばしば効果が限られており、子宮内膜症は再発しやすい病気です。再発性の子宮内膜症は骨盤痛や不妊を引き起こし、患者の生活の質を著しく損ない、公衆衛生上の課題となっています。したがって、子宮内膜症の病態メカニズムを理解し、早期診断と治療のための新しいターゲットを探ることが現在の研究において重要な方向性となっています。

近年の研究では、乳酸（lactate）が従来の代謝廃棄物としてだけでなく、組蛋白乳酸化（histone lactylation）の鍵となる基質としても機能することが示されています。組蛋白乳酸化は、新規の組蛋白修飾で、組蛋白リジン残基に乳酸基を付加することによって染色質の可及性に影響を与え、遺伝子発現を調節します。組蛋白乳酸化は、特に腫瘍形成に関連する多くの病理生理学的プロセスに関与しています。しかし、子宮内膜症は腫瘍と生物学的挙動や遺伝的背景が類似しているにもかかわらず、組蛋白乳酸化の役割についてはまだ不明な点が多いです。さらに、子宮内膜症患者では血清乳酸濃度や子宮内膜間質細胞中の乳酸濃度が有意に高いことが明らかになっています。このことから、研究者たちは組蛋白乳酸化レベルの上昇が子宮内膜症の発症を促進する可能性があると考えました。

研究の出典

本論文は、武漢大学中南病院生殖医学センターのZiwei Wang、Yanhong Mao、Zihan Wang、Shuwei Li、Zhidan Hong、Rong Zhou、Shaoyuan Xu、Yao Xiong、およびYuanzhen Zhangによって共同執筆されました。論文は2024年12月13日に初めて『American Journal of Physiology-Cell Physiology』誌に発表され、DOIは10.1152/ajpcell.00493.2024です。

研究の流れと結果

1. 子宮内膜症における組蛋白乳酸化の発現プロファイル

研究では、まず正常子宮内膜（NC）、在位子宮内膜（EU）、異位子宮内膜（EC）における組蛋白乳酸化の発現レベルを免疫組織化学技術を用いて検査しました。その結果、増殖期と分泌期の両方で、H3K18laの発現がEUおよびECでNC群よりも有意に高いことが示され、H3K18laが子宮内膜症の進行において重要な役割を果たしている可能性が示唆されました。

2. 組蛋白乳酸化のin vitroでの子宮内膜症促進作用

研究者たちは、乳酸ナトリウムおよび糖酵解阻害剤（2-デオキシ-D-グルコース（2-DG）およびシュウ酸ナトリウム）を使用して子宮内膜間質細胞（IESCs）を処理し、乳酸ナトリウムが組蛋白乳酸化レベルを有意に上昇させ、2-DGおよびシュウ酸ナトリウムがそれを有意に低下させることを発見しました。細胞増殖、移動、浸潤実験を通じて、研究者たちは組蛋白乳酸化がIESCsの増殖、移動、浸潤能力を促進することを確認しました。

3. 組蛋白乳酸化の標的遺伝子のスクリーニング

RNAシークエンシングおよびクロマチン免疫沈降-定量PCR（ChIP-qPCR）実験により、研究者たちはH3K18laがRASD2の転写を促進することを発見しました。RASD2はSUMO E3リガーゼであり、タンパク質のSUMO化修飾を調節することで生物学的効果を発揮します。研究では、乳酸ナトリウム処理後にRASD2の発現が有意に上昇し、2-DGおよびシュウ酸ナトリウム処理後にはRASD2の発現が有意に低下することがわかりました。

4. RASD2はCTPS1のSUMO化を促進し、その安定性を向上させる

免疫沈降-質量分析（IP-MS）および共免疫沈降（Co-IP）実験を通じて、研究者たちはRASD2がCTPS1と相互作用し、CTPS1のSUMO化修飾を促進することを発見しました。CTPS1は、尿素三リン酸（UTP）をシチジン三リン酸（CTP）に変換する重要な代謝酵素であり、細胞増殖と代謝に関与しています。研究では、RASD2がCTPS1のSUMO化を促進し、そのユビキチン化を抑制することでCTPS1の安定性を高め、子宮内膜症の進行を促進することがわかりました。

5. 子宮内膜症における組蛋白乳酸化/RASD2/CTPS1軸の役割

in vivo実験では、研究者たちは子宮内膜症マウスモデルを作成し、糖酵解阻害剤を投与しました。その結果、2-DGおよびシュウ酸ナトリウムは子宮内膜症病変の成長を有意に抑制し、組蛋白乳酸化、RASD2、およびCTPS1の発現レベルを低下させることが示されました。これらの結果は、組蛋白乳酸化/RASD2/CTPS1軸を抑制することで子宮内膜症の進行を効果的に抑制できることを示しています。

結論と意義

本研究は、組蛋白乳酸化がRASD2の発現を促進し、CTPS1のSUMO化を促進することでその安定性を向上させ、最終的に子宮内膜症の進行を促進するという新たなメカニズムを明らかにしました。この発見は、子宮内膜症の診断と治療のための新しい潜在的なターゲットを提供します。組蛋白乳酸化またはRASD2およびCTPS1を阻害することで、子宮内膜症病変の成長を抑制する効果的な治療戦略になる可能性があります。

研究のハイライト

1. 新しいメカニズムの発見：本研究は、初めて組蛋白乳酸化/RASD2/CTPS1軸が子宮内膜症における役割を明らかにし、この疾患の病態メカニズムの理解に新しい視点を提供しました。
2. 潜在的な治療ターゲット：RASD2およびCTPS1は、子宮内膜症の主要な制御因子として、将来の治療の新しいターゲットになる可能性があります。
3. in vivoおよびin vitro実験の組み合わせ：本研究では、in vivoおよびin vitro実験を組み合わせて、組蛋白乳酸化の子宮内膜症進行における役割を包括的に検証し、研究結論の信頼性を高めています。

その他の価値ある情報

研究では、RASD2がCTPS1のSUMO化およびユビキチン化修飾を調節することでその安定性に影響を与えることも発見され、これは疾患におけるタンパク質修飾の役割を理解するための新しい手がかりを提供しています。また、糖酵解阻害剤が子宮内膜症の進行を抑制する可能性は、今後の新しい治療薬の開発に実験的根拠を提供しています。