母体の葉酸過剰摂取はSOD1発現を抑制することでマウスの子孫の心機能を損なう
背景紹介
葉酸（Folic Acid, FA）は、妊娠中の先天性欠損症、特に神経管欠損症や先天性心疾患のリスクを減らすために広く推奨されています。しかし、葉酸補充が一部の疾患予防に顕著な効果を持つ一方で、過剰補充が胎児の健康に悪影響を及ぼす可能性については依然として議論の的となっています。近年、母体の過剰な葉酸補充が子孫の代謝機能障害、自閉症、網膜芽細胞腫などの健康問題を引き起こす可能性があることが多くの研究で示されています。しかし、葉酸の過剰補充が心機能、特に子孫の心臓の長期的な健康に及ぼす影響については、十分な研究が行われていません。
この問題を探るため、上海交通大学医学院附属新華医院と中国復旦大学の研究チームは、母体の過剰な葉酸補充がマウスの子孫の心機能に及ぼす影響を評価し、その分子メカニズムを解明する研究を実施しました。この研究は、葉酸補充の安全性に関する新たな科学的根拠を提供するだけでなく、母体の栄養状態と子孫の健康との関係を理解するための重要な手がかりを提供します。
論文の出典
この研究は、Ke Cai、Feng Wang、Hai-Qun Shiら研究者によって共同で行われ、研究チームは上海交通大学医学院附属新華医院と復旦大学附属児童医院に所属しています。論文は2024年9月10日に『Cardiovascular Research』誌にオンライン掲載され、タイトルは「Maternal folic acid over-supplementation impairs cardiac function in mice offspring by inhibiting SOD1 expression」です。
研究の流れと結果
1. 実験デザインと動物モデル
研究では、8週齢のC57BL/6J妊娠マウスを使用し、ランダムに対照群と過剰補充群に分けました。対照群のマウスは1日あたり4 mg/kgの葉酸を摂取し、過剰補充群はそれぞれ20 mg/kg（5倍群）と40 mg/kg（10倍群）の葉酸を摂取しました。葉酸補充は妊娠マウスの交配初日から胚発生の8.5日目（E8.5）まで続けられ、その後すべてのマウスは標準食に戻しました。
2. 心機能評価
超音波心エコー（echocardiography）を用いて子孫マウスの心機能を評価しました。結果、母体の過剰な葉酸補充は子孫マウスの左心室駆出率（LVEF）と左心室短縮率（LVFS）を有意に低下させ、心機能が損なわれていることが示されました。さらに、過剰補充群のマウスでは左心室拡張末期径（LVIDd）と収縮末期径（LVIDs）が増加し、心室中隔と左心室後壁の厚さが減少し、心機能の低下がさらに確認されました。
3. 心臓組織学的分析
Massonトリクローム染色（Masson’s trichrome staining）とWGA染色（wheat germ agglutinin staining）を用いて心臓組織を分析した結果、過剰補充群のマウスでは心臓の線維化と心筋細胞面積が有意に増加していることがわかりました。また、TUNEL染色（terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick-end labeling）では、過剰補充群のマウスの心臓組織でアポトーシス細胞の数が増加しており、心筋細胞が長期的に損傷を受けていることが示されました。
4. プロテオミクスと遺伝子発現分析
研究チームは心臓組織のプロテオミクス分析を行い、過剰な葉酸補充がSOD1、PEBP1、MYL3、MYL6などの心機能に関連する複数の遺伝子の発現を抑制していることを発見しました。リアルタイム定量PCR（qRT-PCR）を用いて、これらの遺伝子が転写レベルで抑制されていることをさらに確認しました。また、ターゲットビスルファイトシーケンシング（targeted bisulfite sequencing）により、これらの遺伝子のDNAメチル化レベルが有意に増加していることが示され、葉酸の過剰がDNAメチル化を増加させることでこれらの遺伝子の発現を抑制している可能性が示唆されました。
5. 抗酸化剤NACの介入実験
SOD1の発現抑制と心機能障害の関係を検証するため、研究チームは抗酸化剤N-アセチルシステイン（N-acetylcysteine, NAC）を用いた介入実験を行いました。結果、NAC補充は過剰な葉酸によるSOD1発現の抑制を逆転させ、心臓組織中の活性酸素（ROS）レベルを低下させることがわかりました。超音波心エコーと心臓組織学的分析により、NAC補充が子孫マウスの心機能を有意に改善し、心筋線維化と細胞アポトーシスを減少させることがさらに確認されました。
結論と意義
この研究は、母体の過剰な葉酸補充が子孫の心機能に及ぼす負の影響を初めて明らかにし、その分子メカニズムを解明しました。研究によると、過剰な葉酸はDNAメチル化を増加させることでSOD1などの重要な遺伝子の発現を抑制し、心機能障害を引き起こします。この発見は、葉酸補充の安全性に関する新たな科学的根拠を提供するだけでなく、母体の栄養状態と子孫の健康との関係を理解するための重要な手がかりを提供します。
研究のハイライト
- 重要な発見：母体の過剰な葉酸補充が子孫マウスの心機能を損なうことが明らかになり、葉酸補充の安全性に関する新たな科学的根拠が提供されました。
- 分子メカニズム：葉酸の過剰がDNAメチル化を増加させ、SOD1などの重要な遺伝子の発現を抑制することで心機能障害を引き起こす分子メカニズムが解明されました。
- 介入戦略：抗酸化剤NACを用いることで、研究チームは葉酸過剰による心機能障害を逆転させることに成功し、関連疾患の予防と治療のための潜在的な戦略を提供しました。
- 革新性：この研究は、葉酸の過剰と心機能障害を初めて結びつけ、そのエピジェネティックな調節メカニズムを明らかにした点で、重要な科学的価値と応用の可能性を持っています。
その他の価値ある情報
この研究は、葉酸補充が先天性欠損症の予防に重要な役割を果たす一方で、過剰補充が潜在的な健康リスクをもたらす可能性があることを示唆しています。したがって、今後の研究では、疾患を予防しながら子孫の健康に悪影響を及ぼさない葉酸補充の最適な用量をさらに探求する必要があります。さらに、この研究は母体の栄養状態と子孫の健康との関係を理解するための新たな視点を提供し、母体栄養が子孫の長期的な健康に及ぼす影響をさらに研究する基盤を築きました。
この研究を通じて、葉酸補充の安全性についてより深く理解できるだけでなく、将来のより科学的な葉酸補充ガイドラインの策定に重要な根拠が提供されました。