重度子癇前症の既往を持つ患者における脱膜化抵抗のマルチオミクスに基づくマッピング

2025-03-08 Sat
多層オミクス技術による重症妊娠高血圧症候群患者の子宮内膜脱膜化抵抗の解明学術的背景妊娠高血圧症候群（Preeclampsia, PE）は、妊娠期に発生する重篤な合併症の一つであり、主に高血圧、蛋白尿およびその他の臓器機能障害を特徴とし、母体と胎児の健康に深刻な脅威を与えます。特に、重症妊娠高血圧症候群（Severe Preeclampsia, SPE）はより危険な形態であり、妊婦と胎児の生命を危険にさらす可能性があります。妊娠高血圧症候群の発症メカニズムは完全には解明されていませんが、研究によると、子宮内膜の脱膜化（Decidualization）の欠陥がその発症において重要な役割を果たしている可能性があります。脱膜化は、胚の着床や胎盤形成をサポートするために妊娠初期に子宮内膜で起こる機能的変化です。脱膜化抵抗（Decidualization Resistance, DR）とは、子宮内膜がこのプロセスを正常に完了できない状態を指し、妊娠失敗や合併症の原因となります。
これまでの研究では、脱膜化抵抗が子宮内膜症や反復流産などの多くの婦人科疾患や妊娠合併症に関連していることが示されています。しかし、重症妊娠高血圧症候群における脱膜化抵抗の具体的な分子メカニズムについてはまだ十分に解明されていません。したがって、本研究は多層オミクス技術を使用して、重症妊娠高血圧症候群患者の子宮内膜における脱膜化抵抗の細胞および分子特性を明らかにし、その発症メカニズムの理解に新たな手がかりを提供することを目的としています。また、将来の臨床介入のための潜在的な標的も提示します。
論文の出典本論文は、スペインのCarlos Simón財団、Incliva健康研究所、カリフォルニア大学サンフランシスコ校など複数の機関に所属するIrene Muñoz-Blat、Raúl Pérez-Moraga、Nerea Castillo-Marcoらの科学者たちによって共同執筆されました。研究は2025年2月に『Nature Medicine』誌に「Multi-omics-based mapping of decidualization resistance in patients with a history of severe preeclampsia」というタイトルで発表されました。
研究の流れと結果1. 研究デザインとサンプル収集研究では、複数の独立したコホートからのサンプルを収集しました。これには、重症妊娠高血圧症候群患者（SPE）と正常妊娠対照が含まれています。サンプルは女性の子宮内膜から採取され、月経周期の後期分泌期に収集されました。具体的なサンプル分布は以下の通りです：
デジタル画像解析：SPE患者11名、対照9名。
単一細胞RNAシークエンス（scRNA-seq）：SPE患者11名、対照12名。
空間トランスクリプトミクス：SPE患者8名、対照8名。
空間プロテオミクス：SPE患者7名、対照10名。
研究はまずデジタル画像解析（H&E染色切片）を使用して子宮内膜の形態学的特徴を観察し、その後scRNA-seq、空間トランスクリプトミクス、レーザー捕捉顕微鏡質量分析（LCM-MS）技術を用いて、単一細胞レベル、空間分布、タンパク質レベルから脱膜化抵抗の分子メカニズムを明らかにしました。
2. デジタル画像解析研究では、H&E染色された子宮内膜切片をデジタル化し、QuPathソフトウェアを使用して腺体の形態を解析しました。その結果、SPE患者の子宮内膜腺体開口部が著しく拡張しており、腺体径が小さく、腺体上皮細胞の数が増加していることがわかりました。これらの形態学的異常は、SPE患者の子宮内膜に脱膜化欠陥が存在する可能性を示唆しています。
3. 単一細胞RNAシークエンス（scRNA-seq）scRNA-seq技術を用いて、SPE患者と対照の子宮内膜細胞の単一細胞トランスクリプトーム解析を行いました。65,381個の高品質な細胞を解析し、これは上皮細胞、基質細胞、内皮細胞、免疫細胞などを含んでいます。その結果、以下のような知見が得られました：
基質細胞：SPE患者の基質細胞は「モザイク状態」を示し、つまり増殖性基質細胞（例：MMP11およびSFRP4を発現する細胞）と脱膜化基質細胞（例：IGFBP1を発現する細胞）が共存していました。この状態は、SPE患者の基質細胞が脱膜化過程で著しい不調和を示していることを示しています。
上皮細胞：SPE患者の上皮細胞では、増殖性上皮細胞と繊毛上皮細胞が著しく増加し、一方で腺体分泌上皮細胞が減少していました。この不均衡は、子宮内膜の分泌機能に影響を与える可能性があり、胚の着床にも影響を及ぼします。
上皮-基質移行（EMT）：SPE患者のEMTプロセスは著しく減少しており、これは脱膜化過程における正常な細胞変換能力の欠如を示しています。
4. 空間トランスクリプトミクスscRNA-seqの結果をさらに検証するために、研究では空間トランスクリプトミクス技術を用いて子宮内膜組織を解析しました。その結果、SPE患者の子宮内膜は基質領域と上皮領域の両方で顕著な遺伝子発現の不調和が見られました。例えば、基質領域では細胞骨格組織に関連する遺伝子（例：TPM1およびMYL9）の発現が低下し、上皮領域では増殖に関連する遺伝子（例：MMP7）の発現が上昇していました。
5. 空間プロテオミクスLCM-MS技術を用いて、子宮内膜の腺体上皮、腔上皮、基質領域のプロテオミクス解析を行いました。その結果、SPE患者の基質領域ではホルモンシグナル伝達経路（例：STAT3およびESR1）に関連するタンパク質が著しく上昇しており、一方で細胞外マトリックス組織に関連するタンパク質が低下していました。さらに、SPE患者の腺体上皮領域では細胞生存および酸化ストレス応答に関連するタンパク質が著しく増加していました。
結論と意義本研究は、多層オミクス技術を用いて重症妊娠高血圧症候群患者の子宮内膜における脱膜化抵抗の分子メカニズムを包括的に明らかにしました。研究の結果、SPE患者の子宮内膜は基質細胞および上皮細胞の両方で著しい増殖と分化の不均衡が存在し、ホルモンシグナル伝達経路（特にエストロゲンおよびプロゲステロンシグナル）が妨害されていることがわかりました。これらの知見は、重症妊娠高血圧症候群の発症メカニズムへの理解を深めるだけでなく、脱膜化抵抗に対する将来の臨床介入戦略のための潜在的な標的を提供します。
研究のハイライト多層オミクス技術の統合適用：本研究では初めて、scRNA-seq、空間トランスクリプトミクス、およびLCM-MS技術を組み合わせて、脱膜化抵抗の分子メカニズムを包括的に解析しました。
細胞増殖と分化の不均衡の解明：研究では、SPE患者の子宮内膜細胞に著しい増殖と分化の不均衡が存在することがわかり、その病理メカニズムの理解に新しい視点を提供しました。
ホルモンシグナル伝達経路の中心的役割：研究では、エストロゲンおよびプロゲステロンシグナル伝達経路が脱膜化抵抗における中心的な役割を果たしていることを強調し、将来の臨床介入に重要な手がかりを提供しました。
応用価値本研究は、重症妊娠高血圧症候群の病理メカニズムに新たな洞察を提供するだけでなく、脱膜化抵抗に関連する他の婦人科疾患（例：子宮内膜症、反復流産）の研究にとっても重要な参考情報を提供します。さらに、研究で発見された分子マーカーは、将来的な臨床診断および治療の潜在的な標的となり、妊娠結果や女性の生殖健康の改善に寄与する可能性があります。
その他の貴重な情報本研究のサンプルは広範囲にわたって収集され、複数の独立したコホートをカバーしており、結果の信頼性と普遍性が確保されています。また、研究チームは深層学習に基づく画像解析アルゴリズムを開発し、子宮内膜形態学の定量的解析に新しいツールを提供しました。これらの技術と方法の適用は、今後の関連研究に重要な技術的サポートを提供します。