ヨーロッパにおける希少疾患のゲノムデータ再解析研究：新しい診断と未来の青写真

学術的背景

希少疾患とは、人口のごく一部に影響を及ぼす疾患であり、欧州連合（EU）では、10万人あたり50人未満の患者を持つ疾患として定義されています。希少疾患は6,000種類以上存在し、その70%以上が遺伝的要因に関連しています。これらの疾患は個人や医療システムに大きな負担をもたらし、生涯を通じて3.5〜6.0%の人が何らかの希少疾患にかかる可能性があります。近年、ゲノム配列解読技術の進歩により、希少疾患の診断率は向上しましたが、依然として多くの患者が明確な分子診断を受けられていません。また、既存のゲノムデータの再解析が新たな診断につながる可能性があることが示されていますが、特に新規疾患遺伝子の発見やゲノム変異注釈の改善が鍵となります。しかし、このプロセスには多大な時間と専門知識が必要であり、現時点では日常的な運用には至っていません。

この問題に対処するため、ヨーロッパの37の専門機関が協力してSolve-RDコンソーシアムを設立しました。このコンソーシアムは、臨床データ、家系情報、およびゲノムデータを統合することで、未診断の希少疾患患者に対して新しい診断機会を提供することを目指しています。さらに、将来的な国際的な共同研究のための拡張可能な青写真も提示しています。

論文の出典

本研究は、ヨーロッパ各国から300名以上の臨床医、遺伝学者、およびトランスレーショナル研究者によって行われ、主要著者にはSteven Laurie、Wouter Steyaert、Elke de Boerなどが含まれます。研究チームはRadboud University Medical Center、Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG)、University of Tübingenなどの著名な機関に所属しており、論文は2025年2月にNature Medicine誌に掲載され、タイトルは「Genomic reanalysis of a pan-European rare-disease resource yields new diagnoses」です。

研究フロー

1. データ収集と品質管理

Solve-RDコンソーシアムは、ヨーロッパ12カ国およびカナダから6,004家族分の未診断希少疾患に関するゲノムデータを収集しました。これには6,449人の患者と3,196人の非患者親族が含まれています。データには554の全ゲノムと9,722のエクソームが含まれており、これらは28種類の異なるエクソーム濃縮キットと複数のショートリードシーケンスプラットフォームで生成されました。品質管理後、523の全ゲノムと9,351のエクソーム、計9,874のデータセットが使用されました。

2. システマティックな再解析

研究では、データエキスパートと臨床エキスパートによる二段階の専門家レビューフレームワークを採用しました。再解析では、単一塩基変異（SNV）、短い挿入/欠失（indel）、非標準的なスプライス変異、ミトコンドリアDNA変異、コピー数変異（CNV）、構造変異（SV）、移動因子挿入（MEI）、および短いタンデムリピート伸長（STR）など、さまざまなゲノム変異タイプを対象としました。各希少疾患ネットワーク（ERN）はそれぞれの疾患領域に基づいて遺伝子リストを作成し、遺伝子数はGenturisの230個からRNDの1,820個まで幅広く分布していました。

3. 診断結果

システマティックな再解析により、506家族（全体の8.4%）において新しい遺伝的診断が確定しました。552の病原性変異のうち、84.1%はSNVまたはindelであり、残りの15.9%はバイオインフォマティクス分析によって発見された他のタイプの変異でした。さらに、アドホックな専門家レビュー（ad hoc expert review）を通じて、追加で249家族（4.1%）が診断され、総診断率は12.6%に達しました。

4. 変異タイプの分析

419家族では、SNVまたはindelが主な病原性変異タイプ（461の変異）であり、そのうち282は優性遺伝、85はホモ接合型劣性遺伝、76は複合ヘテロ接合型劣性遺伝、18は半接合型遺伝でした。さらに、研究ではCNV、SV、MEI、STRなどの他のタイプの変異が87家族で診断をもたらし、その中でもCNVが最も一般的な変異タイプ（44症例）であることがわかりました。

5. 臨床的実行可能性

研究では、診断結果の臨床的実行可能性についても検討され、73名（14.4%）の患者が潜在的に治療可能または介入可能な変異遺伝子を持っていることが判明しました。これらの遺伝子には、薬物治療や予防的介入に関連するものが含まれ、一部の症例ではすでに診断に基づいた具体的な治療が行われています。

主な結果

1. 新規診断の発見：システマティックな再解析により、506家族において新しい遺伝的診断が確定し、552の病原性変異が特定されました。これらの変異のうち、84.1%はSNVまたはindelであり、残りの15.9%は他のタイプの変異でした。

2. 変異タイプの多様性：研究ではSNVやindelだけでなく、バイオインフォマティクスツールを活用してCNV、SV、MEI、STRなど、さまざまな稀な変異タイプも発見され、87家族で新しい診断が可能になりました。

3. 臨床的実行可能性：診断結果の臨床応用価値が強調され、診断された症例の14.4%が潜在的に治療可能または介入可能な遺伝子変異を持ち、一部の症例ではすでに具体的な治療が行われています。

結論と意義

本研究では、システマティックなゲノムデータの再解析を通じて、未診断希少疾患家族の12.6%に新しい遺伝的診断を提供することに成功しました。再解析の診断率向上の可能性を示しただけでなく、今後の国際的な共同研究のための拡張可能な枠組みも提供しました。Solve-RDコンソーシアムが構築したインフラストラクチャと協力ネットワークは、今後の希少疾患研究と診断において重要なリソースとなるでしょう。

研究のハイライト

1. 大規模な協力：研究には37のヨーロッパの専門機関が参加し、希少疾患研究における大規模な国際協力の重要性を示しました。

2. 多様な変異タイプの解析：SNVやindelに加え、バイオインフォマティクスツールを活用してさまざまな稀な変異タイプを発見し、希少疾患診断の範囲を広げました。

3. 臨床的実行可能性：診断結果の臨床応用価値が強調され、希少疾患患者の治療と管理に新しい可能性を提供しました。

その他の価値ある情報

研究チームは、データの標準化、多様な変異タイプ呼び出しプロセスの統合、および定期的なバイオインフォマティクスツールの更新など、いくつかの実践的な提案を行いました。これらの提案は、今後の希少疾患ゲノム再解析にとって重要な参考資料となります。

本研究を通じて、Solve-RDコンソーシアムは希少疾患患者に新たな希望をもたらすとともに、世界中の希少疾患研究コミュニティに貴重なリソースとインフラストラクチャを提供しました。