人類免疫系統の単鎖DNA検出に関する新発見：Schlafen 11が自然免疫応答に関与する研究

研究背景

自然免疫システムにおいて、パターン認識受容体（Pattern Recognition Receptors, PRRs）は非常に重要な役割を果たしています。これらは病原体関連分子パターン（Pathogen-Associated Molecular Patterns, PAMPs）や損傷関連分子パターン（Damage-Associated Molecular Patterns, DAMPs）を認識することで自然免疫反応を開始します。長年にわたり、細菌やウイルスの単鎖DNA（single-stranded DNA, ssDNA）が細胞内に蓄積すると免疫反応を引き起こすことが知られていましたが、ssDNAの認識と応答のメカニズムについてはまだ不明な点が多くあります。

張鵬、胡暁青、李澤坤などの研究チームは、Schlafen 11（Slfn11）がssDNAの検出と免疫応答の開始における重要な役割を果たす新たな証拠を発表しました。このチームは、Slfn11がssDNAによって活性化されるリボヌクレアーゼとして機能し、免疫システムの応答にとって非常に重要であることを示しました。具体的には、この研究はSlfn11がCGTモチーフを含むssDNAを認識するメカニズムと、そのssDNA感知における役割を明らかにしました。

研究の出典

この研究は張鵬などによって行われ、中国医学科学院基礎医学研究所の生化学および分子生物学部門に所属し、その成果は『Science Immunology』に発表されました。文献番号はeadj5465で、発表日は2024年6月14日です。

研究の詳細

研究チームは、ssDNAライブラリのスクリーニング、Slfn11の機能解析、および動物モデルの研究を含む包括的な実験を行いました。短鎖ssDNAライブラリをスクリーニングすることで、研究者は免疫反応を活性化する最小のssDNAミミック、つまりCGTモチーフを含むssDNA断片を特定しました。CRISPR-Cas9スクリーニングおよび遺伝子編集技術を通じて、研究者はさらに、Slfn11がssDNA感知器としての役割を果たし、そのC末端ドメインがssDNA内のCGTモチーフと結合し、N末端リボヌクレアーゼ活性が免疫応答の引き金となることを確認しました。

研究結果

実験結果は、CGTモチーフを含むssDNAが顕著にサイトカイン発現および細胞死経路を活性化し、この活性化過程はSlfn11の内因性発現に依存することを示しました。動物モデルがSlfn11の同系遺伝子であるSlfn9を欠損している場合、これらのモデルはCGT ssDNAが媒介する炎症、急性肝炎、および感染性ショックに対して耐性を示しました。これらの結果は、内因性ssDNA感知におけるSlfn11/9の重要性を示しています。

研究の意義

本研究は、病原体ssDNAおよび内因性ssDNAの蓄積に対する免疫システムの応答に関する新たな洞察を提供し、炎症、疾患、特に自己免疫疾患および腫瘍治療の分野における将来の臨床的意義を持つ可能性があります。研究で発見された新しい免疫応答経路は、新世代の免疫療法戦略の開発に理論的基盤を提供するものでもあります。

研究のハイライト

• CGTモチーフがSlfn11を活性化する重要なssDNAシークエンスであることを特定しました。
• Slfn11の二重機能：ssDNA結合とリボヌクレアーゼ活性の調節を明らかにしました。
• ssDNAが免疫反応を引き起こす分子メカニズムを提供しました。
• Slfn11の活性化後のtRNA切断と免疫反応の開始の関連を特定しました。

その他の情報

主要な研究成果に加えて、この研究はSlfn11タンパク質の構造に関する考察も提供しており、今後のssDNAとの相互作用や細胞内輸送メカニズムのさらなる理解に寄与する可能性があります。

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本報告は、張鵬らが行ったssDNA感知と自然免疫応答におけるSlfn11の役割に関する重要な研究を概説しています。この研究は、ssDNA感知メカニズムに関するこれまでの認識の空白を埋めるだけでなく、DNAによって誘発される免疫応答を深く理解するための新しい研究視点を提供するものであり、研究者および臨床医の両方にとって重要な学術的参考価値を持っています。