リン酸クレアチンは、BRD2の安定化によりグリオブラストーマの成長を促進するエピジェネティックリプログラミングを促進します

陳麗舒（Lishu Chen）、斉慶輝（Qinghui Qi）、姜暁慶（Xiaoqing Jiang）など多くの科学者が共同で完成した研究成果が、画期的な癌症発見（Cancer Discovery）誌に発表され、フォスフォクレアチン（Phosphocreatine, PCr）が溴含有領域蛋白2（BRD2）を安定化させることで、グリオブラストーマ（Glioblastoma, GBM）の成長を促進することが報告されました。この発見は、グリオブラストーマ治療に新しい視点を提供します。

グリオブラストーマは最も一般的かつ致命的な悪性脳腫瘍であり、その生存率は非常に低いです。腫瘍の代謝リモデリングが癌の特徴の一つと見なされているにもかかわらず、グリオブラストーマの特定の代謝特性はまだ完全に明らかにされていません。研究者たちは、GBMには自己更新能力を持つ特殊な細胞サブグループが存在することを発見しました。これらはGBM幹細胞（GSCs）と呼ばれ、腫瘍の発展とGBM治療に対する抵抗に重要な役割を果たします。最近の研究では、GSCsが大量のPCrを生成し、これによりクロマチン景観を再構築してインターフェロンの抑制作用を回避することが示されています。

PCrは重要な天然代謝物であり、エネルギー代謝において重要な役割を果たし、高エネルギー代謝を行う細胞、例えばニューロンや筋肉細胞に主に存在します。クレアチンキナーゼは、ATPからクレアチン（Cr）へのリン酸化転移を担当する重要な酵素であり、これによりPCrが生成されます。ATPに比べ、PCr分子は小さく、負電荷が少ないため、局所ATPレベルの維持と補充に適しており、エネルギーバッファの役割を果たします。この既知のエネルギー調節作用に加えて、ますます多くの証拠が示すように、PCrには他の機能もあります。例えば、PCrはリン脂質と相互作用し、細胞膜の破壊を防ぎ、神経系ではPCrが低酸素、虚血、酸化ストレスおよびアポトーシスに対して神経保護効果を有します。さらに、異なるタイプの癌はPCrを利用してエネルギーバッファを行い、生存をサポートし、転移を促進することが研究で示されています。

この研究では、チームはGBM幹細胞が表現遺伝景観を再編成することにより、ZEB1介在による脳型クレアチンキナーゼ転写の上昇を通じてPCrの生成を促進することを明らかにしました。PCrはE3ユビキチンリガーゼSPOPとBRD2の結合を競合することにより、BRD2の多重ユビキチン化を抑制し、これによりGBM幹細胞の染色体分離と細胞増殖を促進します。注目すべきは、薬物阻害剤であるシクロクレアチンがBRD2の分解を促すことにより、細胞内での標的蛋白の転写を抑制し、結果的に染色体分離と細胞増殖を抑制したことです。さらに、シクロクレアチン処理はマウスGBMモデルにおける腫瘍成長を著しく阻害し、腫瘍をBRD2阻害剤に対して敏感にし、検出可能な副作用を引き起こしませんでした。これらの発見は、高出力PCrがGBMの標的とすることができる代謝特性であり、将来的にはGBM治療の有望な標的となることを強調しています。

GBM治療に潜在的な貢献を持つこの重要な研究は、PCrがGBMプロセスにおいて重要な代謝産物としてのベールを明かし、新たな代謝ターゲットを提供し、グリオブラストーマ治療のための新しい研究方向を提示しました。さらなる研究と臨床試験を通じて、これらの発見は具体的な治療戦略に転化され、GBM患者に新しい治療選択肢を提供することが期待されます。