衰老誘導の MCPH1 核輸送がネクローシスを活性化し造血幹細胞機能を損なう研究

研究背景

造血幹細胞の老化は、多くの血液疾患のリスク増加と関連しており、DNA損傷は造血幹細胞老化の重要な要因の一つです。しかし、その背後にある分子メカニズムはまだ完全には理解されていません。最新の研究では、微脳蛋白（MCPH1）がマウスの造血幹細胞の核と細胞質で異なる機能を持つことが示されています。核内ではゲノムの安定性を維持し、細胞質ではリン酸化RIPK3と結合してネクローシスを抑制します。加齢に伴い、MCPH1は細胞質から核内に移動し、その結果、細胞質内のMCPH1の量が減少し、ネクローシスの活性化と造血幹細胞の機能悪化を引き起こします。

研究源

この研究はHangqing He、Yuqian Wang、Baixue Tang、Qiongye Dong、Chou Wu、Wanling SunおよびJianwei Wangらによって行われました。これらの研究者は中国医学科学院、清華大学、北京大学深圳病院、首都医科大学宣武病院に所属しています。研究成果は『Nature Aging』誌の2024年4月号に掲載されました。

研究方法

研究者たちはマウスの造血幹細胞を研究対象として使用しました。競合性移植実験、造血幹細胞の増殖能力の外界評価、RNAシーケンシングなどの方法を通じて、マウス造血幹細胞の老化過程におけるMCPH1の機能を系統的に調査しました。さらに、免疫共沈降実験によりMCPH1とRIPK3の相互作用を調査し、変異体分析を通じてそのネクローシス抑制能力を解析しました。

主要結果

体外実験では、MCPH1を欠損した造血幹細胞の増殖能力が著しく損なわれていることが発見されました。体内実験では、MCPH1変異を含む造血幹細胞を受容マウスに移植することで、再建能力が著しく影響され、骨髄細胞系への分化偏向を示しました。RNAシーケンシングによる解析では、MCPH1を欠損した造血幹細胞が転写レベルで骨髄増殖遺伝子を活性化し、造血幹細胞の特徴遺伝子の発現を抑制していることが明らかになりました。

追加実験では、MCPH1が造血幹細胞においてネクローシスに抗する作用がRIPK3との結合に関連していることが示されました。MCPH1はC末端のBRCTドメインを介してRIPK3と結合し、その活性化を抑制します。さらに、細胞の老化やDNA損傷に伴い、MCPH1が核内に移動し、細胞質内のネクローシス関連遺伝子が活性化され、高齢細胞の細胞死が顕著に増加することが示されました。

結論と価値

この研究は、造血幹細胞の老化に関する新しい分子メカニズムを提供し、MCPH1が媒介するネクローシス活性化を示しました。これにより、老化の