神経変性疾患におけるAnnexin A11の凝集とTDP-43蛋白病に関する研究

この研究報告は、Acta Neuropathologicaに掲載されたもので、ペンシルベニア大学のJohn L. Robinsonらの研究者が、神経変性疾患におけるAnnexin A11の凝集現象、特にTDP-43蛋白の包涵体を含む前頭側頭葉変性症（FTLD-TDP）のタイプC（FTLD-TDP Type C）との関係を探求しています。この研究の背景には、TAR DNA結合蛋白43（TDP-43）がRNA結合蛋白として複数の神経変性疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症（ALS）やFTLD-TDPで包涵体を形成することが知られていますが、これに関連するAnnexin A11については散発性ALSやFTLD-TDPなどの症例で詳細に研究されていませんでした。研究者たちは、TDP-43とAnnexin A11の関係を探究することを目的としています。

研究背景と目的

研究の背景は、TDP-43蛋白が核内でスプライシングの主な調節役を果たしていますが、細胞質内ではAnnexin A11などと共にリボ核蛋白（RNP）顆粒に存在するというものです。Annexin A11はこれらのリボ核蛋白顆粒をリソソームに固定し、軸索や樹状突起に沿って輸送を可能にします。しかし、これまでALSおよびその関連バリアントにおけるAnnexin A11の凝集体の報告はありましたが、散発性のALSやFTLD-TDP症例での研究はまだ行われていませんでした。そこで、研究チームはTDP-43とAnnexin A11が神経変性疾患でどのように相互作用しているのかをより包括的に理解するために、広範な分析を実施することを決定しました。

研究の出典

本文の主な著者には、ペンシルベニア大学ペレルマン医学院神経変性疾患研究センター（Center for Neurodegenerative Disease Research, CNDR）所属のJohn L. Robinson、Eunran Suh、Yan Xuらが含まれます。本研究の受理日は2024年4月16日、修訂日は2024年6月9日、受理日は2024年6月10日であり、この論文はActa Neuropathologica誌にオンラインで掲載されました。

研究プロセス

遺伝子分析

研究では822例の神経変性疾患自閉症症例の遺伝データを分析し、稀なANXA11変異を検出しました。全ゲノムシーケンシングと全エクソームシーケンシングを通じて、計算ツールを用いて潜在的な病因変異をスクリーニングしました。

免疫組織化学研究

研究では368例の自閉症症例に免疫組織化学法を用いて、Annexin A11の凝集体を特定しました。免疫組織化学実験は、運動皮質、脊髄、内側側頭葉など複数の脳領域を対象にスクリーニングを実施しました。

蛋白質生化学分析

ヒトの死後脳組織を使用して蛋白質の連続抽出を行い、免疫ブロット法により可溶性および難溶性蛋白を分析し、Annexin A11の凝集とTDP-43の関係を確認しました。

研究結果

FTLD-TDP Type CにおけるAnnexin A11の凝集

34件のFTLD-TDP Type C症例をスクリーニングした結果、すべての症例でAnnexin A11の凝集体が見つかりました。これらの凝集体の形態と分布は、TDP-43包涵体と非常に類似していました。二重免疫蛍光法により、ほとんどのケースで両者が強く共局在することが証明されました。

他のTDP-43蛋白病での発見

少数の他のタイプのTDP-43蛋白病、例えばALS、FTLD-TDPタイプAおよびタイプB、さらにLATE-NC症例でもAnnexin A11が凝集することが発見されました。これらの非タイプC症例ではAnnexin A11の凝集は相対的に少なかったものの、やはりTDP-43包涵体と類似した分布と形態を示しました。

特殊症例

研究は、ALS関連の既知のp.G38R変異体および新しいp.P75S変異体を含む2つのANXA11変異体を特に報告しています。p.G38R変異体の症例ではAnnexin A11とTDP-43の凝集体が共局在する現象を示しましたが、p.P75S変異体ではTDP-43とは無関係なAnnexin A11の凝集が見られました。また、この変異体は深刻な線条体変性と空胞化を引き起こしました。

生化学分析結果

生化学分析では、FTLD-TDP Type CおよびANXA11変異症例において難溶性の完全および切断されたAnnexin A11蛋白が存在することを示しました。これらの発見は、これらの疾患におけるAnnexin A11とTDP-43凝集体の共通の特徴を明らかにします。

研究結論

研究は、Annexin A11がFTLD-TDP Type Cにおいて一貫した病理学的特徴であることを証明し、他のいくつかのTDP-43蛋白病でもその凝集現象を見つけました。重要な発見は、Annexin A11の凝集がTDP-43蛋白病の上流病理メカニズムに関連している可能性があることを示唆しています。また、新しいANXA11変異体p.P75Sの発見は、Annexin A11の凝集が独立して神経変性変化を引き起こす可能性を支持します。この研究は、TDP-43とAnnexin A11が神経変性疾患でどのように相互作用するかをさらに探るための貴重なデータと新しい研究方向を提供します。

研究のハイライト

• すべてのスクリーニングされたFTLD-TDP Type C症例でAnnexin A11の凝集体が発見され、TDP-43凝集体との強い関連性が明らかになりました。
• 他のTDP-43蛋白病症例でもAnnexin A11の凝集が見つかりましたが、比較的少なく、これが特定の病理学的背景で動作する可能性を示唆します。
• p.P75S変異体の発見は、Annexin A11の凝集が神経変性変化を引き起こすのに十分であることを示し、これが神経変性疾患のメカニズム理解に新しい手がかりを提供します。

研究の科学的および応用的な価値

この研究は、FTLD-TDP Type Cなどの神経変性疾患の病理メカニズムに新たな洞察を提供します。特に、Annexin A11とTDP-43凝集体の共局在現象が明らかになりました。さらに、p.P75S変異体の発見は、Annexin A11が神経変性変化で独立した役割を果たすことを支持します。研究成果は、これらの疾患の分子メカニズムを解明する助けとなり、将来の治療や診断のための重要な基礎データを提供します。

総括

詳細な病理学および生化学分析を通じて、研究チームは多種のTDP-43蛋白病でAnnexin A11の凝集現象を明らかにしました。その分子レベルの研究により、実際の応用価値がある科学データが提供され、今後の研究や神経変性疾患の治療戦略に重要な指針を提供します。