ADNP遺伝子の機能喪失変異によりHelsmoortel-van der Aa症候群が引き起こされる

ADNPの変異によって引き起こされるHelsmoortel-Van der Aa症候群（HVDAS）の研究に基づき、D’Incalらは「European Journal of Human Genetics」誌に詳細な研究論文を発表しました。5歳の女児の症例研究を通じて、研究チームはADNPの最初のコーディングエクソンのスプライス受容体部位に3塩基対の欠失を発見しました。この研究はHVDASの病因学的理解を大きく前進させ、これまでの遺伝子コーディング領域に焦点を当てたエクソンシーケンシング技術が一部のケースで診断に失敗した理由を示しました。

研究課題の設定は、ADNP蛋白質が脳の発達過程における重要な因子であるという中核的な概念に基づいていますが、ADNP遺伝子の変異によって引き起こされる様々な蛋白質機能の喪失が病理学的にどのように作用するかはまだ明確ではありません。ADNP遺伝子の変異は通常、自閉症、知的障害、発達遅延などの症状と関連しているため、その機能喪失や変異蛋白質の潜在的な作用が疾患の発生と進行に重要な役割を果たしています。

D’Incalらのグループには、アントワープ大学、ユトレヒト大学医療センター、アムステルダム大学医療センター、ナイメーヘン大学医療センターなど、複数の研究機関の専門家が含まれています。この研究報告の発表日は2024年2月29日です。

論文では、単一のオリジナル研究プロジェクトの全過程が詳細に説明されています。研究は複数のステップに分かれており、臨床全エクソームシーケンシング（WES）、全ゲノムシーケンシング（WGS）、ゲノムワイドCpGメチル化分析、および全血トランスクリプトームシーケンシングが含まれています。補完的なエクソームシーケンシングで欠失変異が検出されなかった後、ゲノムワイドのCpGメチル化分析により研究者はADNP遺伝子のスプライス受容体部位に注目し、詳細なバイオインフォマティクス分析を通じて3塩基対の欠失を発見しました。

得られたデータに基づき、本研究で生成されたADNP蛋白質は特殊であり、スプライス部位の変異を通じて遺伝子発現を調節しています。さらに、細胞内のADNP蛋白質を検出するための形質転換実験では、HEK293T細胞で変異発現ベクターを検出できず、この変異表現型がADNP遺伝子のハプロ不全によって完全に引き起こされていることを示しています。

ADNP遺伝子変異によって引き起こされる可変表現型を分析した後、研究者は病理情報識別ソフトウェアPhenoscoreを使用して診断をさらに強化しました。この新しい顔認識技術は、特に標準的なエクソームシーケンシング結果が陰性の場合に、診断の補完ツールを提供しています。

この研究は、新しい実験方法によるHVDASの診断の可能性に焦点を当てています。論文のサブタイプ分類に関するメチル化および遺伝子発現分析は、異なる病変領域間の疾患進化経路を明らかにし、この複雑な神経発達障害をどのように理解し治療するかについての重要な意義を示しています。

D’Incalらの研究は、HVDASの診断に新しい戦略を提供し、特に非コード領域の検出に関して重要です。さらに、この研究は全ゲノムシーケンシング、表面認識、エピジェネティック分析などの技術が診断において重要であることを補完しています。この研究は、ADNP遺伝子変異と蛋白質機能喪失との間の可能な関連性を科学界に提示し、正確な疾患メカニズムの説明を提供し、将来の関連疾患の診断と治療に重要な参考を提供しています。