パーキンソン病患者における脳ネットワーク構造のレジリエンスとトポロジーの病理学的基質
科学論文ニュースレポート：Parkinson病患者の構造的脳ネットワークの病理学的基質およびトポロジー特性の研究
背景と研究目的
Parkinson病（PD）では、α-synucleinが接続された脳領域間を伝播し、神経細胞の損失と脳ネットワークの中断を引き起こします。拡散強調画像（DWI）を用いることで、脳ネットワーク組織の伝統的な測定指標とより進んだ脳ネットワークの弾性測定が可能です。本研究の目的は、PD患者の局所ネットワークトポロジーの変化と脳ネットワーク弾性の変化を引き起こす神経病理学的プロセスを明らかにすることです。
研究の出典
本研究は、Irene Frigerio、Tommy A.A. Broeders、Chen-Pei Lin、Maud M.A. Bouwman、Ismail Koubiyr、Frederik Barkhof、Henk W. Berendse、Wilma D.J. van de Berg、Linda Douw、およびLaura E. Jonkmanらによって執筆され、アムステルダム大学医学センターとロンドン大学学院などに所属する学者たちによって行われました。本研究は《Neurology®》2024年に発表され、番号103:e209678、DOI:10.1212/wnl.0000000000209678で参照できます。
研究方法
被験者選択
オランダ脳バンク（Dutch Brain Bank, NBB）およびアムステルダム正常老化脳収集（NABCA）と協力し、34名の脳提供者を選択しました。その中には、19名のPD脳提供者と15名の非神経学的疾患の対照群が含まれています。
脳組織の収集とMRIスキャン
患者の死亡後、頭蓋内で大規模標本の3D T1強調MRIとDWIスキャンを行い、脳組織を取得しました。スキャンには3T MRI装置（Signa MR750）を使用しました。その後、画像データを前処理し、確率的トラクトグラフィー（probabilistic tractography）を使用して脳構造接続行列を生成し、局所の固有ベクトル中心性（eigenvector centrality）とクラスター係数（clustering coefficient）、および脳ネットワークの弾性（ノード障害後のグローバル効率の変化）を計算しました。
組織処理と免疫組織化学
解剖後、8つの皮質領域の脳組織を免疫組織化学的に処理し、pSer129 α-synuclein、リン酸化タウタンパク質、β-アミロイド蛋白（β-amyloid）、神経フィラメント軽鎖（neurofilament light chain, NFL）、およびシナプトフィシン（synaptophysin）をそれぞれ標識しました。各領域の病理的負担と神経軸索、シナプスの退行を定量化しました。
データ分析
R-studio 4.2.1を使用して統計分析を行い、非パラメトリックランク推定テストとFDR（false discovery rate）補正を使用して群間差異と関連性を評価しました。
主な研究結果
局所ネットワークトポロジー測定
伝統的な局所指標では、PD患者の海馬傍回の固有ベクトル中心性が有意に低下していました（d=-1.08, 95% CI 0.003-0.010, p=0.021）が、潜在的な病理との関連は見られませんでした。クラスター係数には有意差はありませんでした。
脳ネットワークの弾性
より進んだ脳ネットワーク弾性の測定では、PD患者の脳ネットワークは前頭前部の島状皮質（dorsal anterior insula）ノード障害に対する弾性が有意に低下していることが示されました（d=-1.00, 95% CI 0.0012-0.0015, p=0.018）。この変化は前頭前部の島状皮質またはその接続領域の病理プロセスによって直接引き起こされるのではなく、より高いBraak α-synucleinステージと関連していました（rs=-0.40, p=0.036）。
結論と価値
本研究は、PD患者の脳ネットワークの弾性が有意に低下し、特に前頭前部の島状皮質ノード障害に対する弾性の低下が、全体的なα-synuclein病理的負担の増加と関連していることを示しました。
科学的価値
この研究は初めて、死後MRIと組織病理学的方法を組み合わせて、脳ネットワーク構造における局所トポロジーの変化と脳ネットワーク弾性がPD病理プロセスによってどのように駆動されるかを明らかにしました。
応用価値
これらの結果は、特定の領域の病理プロセスに限定されず、PD脳ネットワーク再編成に対するα-synucleinの影響を全世界的に重視すべきことを示しています。
研究のハイライト
重要な発見
- PD患者の海馬傍回の固有ベクトル中心性が有意に低下していることを発見。
- PD患者の脳ネットワークは、前頭前部の島状皮質ノード障害に対する弾性が有意に低下していることを示す。
研究方法の新規性
本研究は、死後MRIと組織病理学的方法を組み合わせた新しい方法を用いており、その結果は独自の説得力を持っています。
病理学的駆動要因
本研究は、PD脳ネットワークの変動が特定の脳領域の局所的な病理変化ではなく、全体的なα-synuclein病理的負担によって主に駆動されることを示しました。
付加内容
本研究はMichael J. Fox基金会およびStichting Parkinsonfondsの資金提供を受けており、全ての脳提供者およびその家族の貢献に感謝し、免疫組織化学、顕微鏡データの収集、および病理学的定義に関して支援を提供してくれた全ての人々に感謝します。