ASO介导的MSH3抑制在亨廷顿病中的治疗潜力 学术背景 亨廷顿病（Huntington’s Disease, HD）是一种由亨廷顿基因（HTT）中CAG重复序列异常扩展所致的神经退行性疾病。这种扩展的CAG重复序列在体细胞中会随时间的推移进一步扩展，推动疾病的发作和进展。MSH3是一种DNA错配修复蛋白，它通过驱动CAG重复序列的体细胞扩展过程，影响HD的发病和进展。MSH3的功能丧失变异在人类中相对耐受，因此它被认为是一个潜在的治疗靶点。然而，目前对于MSH3抑制在HD中的具体作用机制及其治疗效果尚不十分明确。本研究旨在探索通过反义寡核苷酸（ASO）抑制MSH3表达是否能够有效减缓HD患者诱导多能干细胞（iPSC）来源的纹状体神经元中的CAG重复序列扩展，并评估其安全性。 论文来源 本论...

双靶点外显子跳跃反义寡核苷酸药物在杜氏肌营养不良症中的新进展：Brogidirsen的I/II期临床试验 背景介绍 杜氏肌营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy, DMD）是一种致命的遗传性疾病，主要影响骨骼肌和心肌功能，导致患者早期丧失行动能力，甚至器官衰竭。截至目前，DMD尚无根治方法。其病因是由X染色体短臂（Xp21.2）的DMD基因突变引起，导致编码的抗肌萎缩蛋白（Dystrophin）缺失或异常。抗肌萎缩蛋白是维持肌细胞膜结构稳定的关键蛋白，其缺失会引发肌纤维的逐渐退化，最终导致肌肉坏死和功能衰退。 目前的DMD治疗策略中，外显子跳跃疗法（Exon-Skipping Therapy）是一种极具潜力的分子治疗方法，通过短链反义寡核苷酸（Antisense ...

基于患者来源类器官建立个性化反义寡核苷酸（ASO）筛选平台 学术背景 近年来，随着基因组测序技术的快速发展，越来越多的罕见遗传病被发现与特定的基因突变相关。反义寡核苷酸（Antisense Oligonucleotides, ASOs）作为一种能够靶向特定RNA序列的治疗手段，已经在多种遗传病的治疗中展现出潜力。ASOs通过结合目标mRNA，调节RNA的加工过程或影响蛋白质的表达水平，从而纠正由基因突变引起的病理表型。然而，尽管ASOs在实验室和临床中取得了显著成果，其个性化设计和临床前评估仍然面临时间和成本上的巨大挑战。特别是对于罕见病患者，开发针对其特定基因突变的ASOs需要高效的模型系统来验证其疗效。 为了解决这一问题，研究人员开发了一种基于患者来源类器官（organoids）的快速、...

GYS1反义治疗抑制Lafora病小鼠模型中的致病聚集物和癫痫样放电 背景与研究目的 Lafora病（Lafora Disease, LD）是一种毁灭性的常染色体隐性遗传疾病，以青少年期的癫痫和迅速发展的痴呆为特征。患者主要携带EPM2A或EPM2B基因突变，这些基因分别编码糖原磷酸酶Laforin和E3泛素连接酶Malin，这两种酶在调节体内糖原储存中发挥关键作用。当这些蛋白功能丧失时，导致异常糖原分子（Lafora小体，Lafora Bodies, LBs）的积聚。这些Lafora小体，尤其是在脑内的聚集，会引发癫痫发作和神经退行性病变。然而，目前尚无针对Lafora病的有效治疗方案，患者平均在首次发病后11年内死亡。 近年来，研究人员已证明通过减少糖原合成可有效减少小鼠模型中的LBs聚...

反义寡核苷酸增强SLC20A2表达并抑制人源化小鼠模型中的脑钙化 背景与研究问题 原发性家族性脑钙化（Primary Familial Brain Calcification，PFBC）是一种与衰老相关的神经遗传性疾病，其特征是在基底神经节、丘脑、小脑等脑部区域出现双侧钙化沉积。PFBC患者常表现为头痛、帕金森样运动障碍、认知下降、焦虑和抑郁等多样症状。目前，对PFBC的临床管理仅依赖于对症治疗，尚无能有效抑制脑钙化进程的治疗方法。 已知PFBC的遗传学基础包括SLC20A2、PDGFRB、PDGFB等基因的突变，其中约61%的PFBC病例归因于SLC20A2基因的杂合性突变。然而，关于SLC20A2的突变如何导致脑钙化，其病理机制尚不完全清楚。本文的作者团队发现了SLC20A2基因的新型深...

引言 近年来，以寡核苷酸（oligonucleotide）为基础的治疗技术，如反义寡核苷酸（ASOs）和小干扰RNA（siRNAs），在各种神经疾病的治疗中得到了广泛应用。其应用的基础是这些技术可以选择性地调控目标RNA分子，这些目标通常很难通过其他治疗方式进行调控。特别是在2016年Nusinersen被批准用于治疗脊髓性肌萎缩症后，ASOs在中枢神经系统（CNS）疾病中的潜力得到了进一步的关注和研究。然而，寡核苷酸由于其固有的生物物理特性，如大分子量、带电性和骨架化学性质，很难穿透血脑屏障（BBB），这使得它们需要通过鞘内注射直接递送到脑脊液（CSF）中来影响CNS。这种递送方式存在诸多限制，如药物在大脑深层区域的分布不均，以及可能出现的与鞘内注射相关的不良事件。因此，寻找高效且安全的递...