循环肿瘤DNA为基础的化疗和PD-1抑制剂分层策略在晚期非小细胞肺癌中的应用

2024-11-08 Fri
循环肿瘤DNA为基础的化疗与PD-1抑制剂个性化分层策略在晚期非小细胞肺癌中的应用探索研究背景及意义非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的主要原因。在晚期非小细胞肺癌治疗中，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）与化疗组合已成为一线治疗标准，特别是对编程死亡配体-1（PD-L1）表达低于50%的患者。然而，并非所有患者都能从此联合疗法中获益，导致部分患者出现不必要的不良事件和医疗资源浪费，因此急需一种有效的分层策略，来识别那些能够从PD-1抑制剂联合化疗中获益的患者，以优化个性化治疗方案。
循环肿瘤DNA（Circulating Tumor DNA, ctDNA）在预测肿瘤特性方面显示出良好潜力，能够通过检测肿瘤突变负荷、肿瘤内异质性等基因特征，评估肿瘤的免疫反应潜力及预后情况。本研究基于多中心随机对照3期临床试验（Choice-01），从晚期非小细胞肺癌患者中前瞻性收集并分析了ctDNA样本，开发了ctDNA为基础的分层策略，以期识别在化疗联合PD-1抑制剂治疗中能够获益的患者群体，最终提出潜在的个性化免疫化疗模式。
研究方法该研究的对象为参加Choice-01试验的460名晚期非小细胞肺癌患者，通过对患者血液样本进行高通量基因测序与低深度全基因组测序，识别预测化疗联合PD-1抑制剂治疗效果的标志物，包括ctDNA状态、基因组特征如血源性肿瘤突变负荷（Blood-based Tumor Mutational Burden, BTMB）、肿瘤内异质性（Intratumor Heterogeneity, ITH）及染色体不稳定性（Chromosomal Instability, CIN）。具体流程包括：
样本采集与处理：收集460例患者的基线血浆样本，对所有样本进行OncoScreen 520基因面板深度测序和低深度全基因组测序（LPWGS）。
实验设计与分组：患者根据PD-L1表达、肿瘤类型及吸烟状态进行分组，并以2:1比例随机分配至化疗联合PD-1抑制剂组和单纯化疗组。
基因组分析：通过最大体细胞等位基因频率（MSAF）来定义ctDNA阳性与阴性状态，进一步分析基线ctDNA状态对联合治疗效果的影响。
研究结果1. 基线ctDNA状态与预后分析通过研究发现，基线ctDNA阴性患者的生存预后通常较好，且在化疗联合PD-1抑制剂组中未观察到显著的额外生存获益；相比之下，ctDNA阳性患者在联合治疗中显示出显著的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）优势。因此，本研究提出了优先关注ctDNA阳性患者进行进一步分层的建议。
2. 基因组特征的预测效果在ctDNA阳性患者中，BTMB、ITH和CIN作为基因组标志物在预测生存获益上展现出不一致的潜力。特别地，高BTMB水平与PFS显著延长相关，而ITH低和CIN低的患者在化疗联合PD-1抑制剂治疗下显示出更好的OS表现。通过对这些指标的综合分析，进一步验证了单一基因组标志物难以准确预测临床结局的局限性，强调了整合多层次标志物的重要性。
3. 基于ctDNA的基因组免疫亚型分层策略研究基于ctDNA阳性患者的基因组特征，提出了一种血源性基因组免疫亚型（BGIS）分层方案，将患者分为三种亚型：
- BGIS-1：基线ctDNA阴性患者，表现出整体良好的预后。
- BGIS-2：携带任何ICI有利特征（如高BTMB或低ITH/CIN）患者，显示出从联合治疗中获得显著生存益处。
- BGIS-3：无ICI有利特征患者，在联合治疗中并未表现出显著生存优势。
研究表明，仅BGIS-2亚型患者在化疗联合PD-1抑制剂下的PFS和OS显著延长，建议将此亚型患者作为优先采用联合治疗的目标人群，而对BGIS-3亚型患者需进一步探索优化的治疗策略。
临床应用价值与未来展望该研究的主要创新在于提出了基于ctDNA的分层策略，通过整合不同层次的基因组标志物，有望实现非小细胞肺癌患者的个性化治疗。研究表明，BGIS分型策略不仅能够辅助一线治疗选择，还可动态监测治疗效果，为临床实践提供了有效的分层手段。此外，该策略在两个独立的3期试验中验证了其可靠性与可重复性，展示了广泛应用前景。
在实际应用中，对于BGIS-1亚型患者，由于其生存预后较佳，可考虑采用更多个性化的一线治疗选项，而对于BGIS-2亚型患者，则推荐优先选择化疗联合PD-1抑制剂的治疗模式。对于BGIS-3亚型患者，研究指出现有联合治疗模式效果不显著，需进一步探索新的治疗方案或增敏方法。
讨论与局限性该研究对比了患者血液和组织样本的全外显子测序数据，识别出不同BGIS亚型的肿瘤特性与免疫反应潜力的差异，为分层策略的合理性提供了理论支持。然而，由于该研究首次在此类患者群体中提供了血液WGS数据，目前尚缺乏具有CIN数据的理想外部验证队列，验证结果部分依赖于BTMB和ITH等替代指标。此外，由于ctDNA浓度较低带来的假阴性风险，部分结果在解读时需谨慎，未来有必要开展前瞻性研究进一步验证。
结论通过对Choice-01试验中患者ctDNA的全景与纵向基因组特征的深入研究，本研究提出了一种基于ctDNA的分层策略（BGIS），并验证了其在晚期非小细胞肺癌患者免疫化疗中的预测价值，为个性化治疗管理提供了新思路。BGIS分层策略不仅在患者的一线治疗选择中具有指导作用，还在动态监测治疗效果方面展现出良好前景，未来可为相关的前瞻性研究设计提供重要参考。