开发用于癌症治疗的红细胞 MHC-I 结合物
开发新型红细胞-MHC-I偶联体用于癌症治疗：一种革命性的免疫疗法
研究背景：传统角色与新发现的潜力
红细胞（erythrocytes）是人体内数量最多的细胞，约占成人总细胞数的70%。它们主要被认为是氧气运输的载体，但近年来的研究揭示了红细胞在免疫系统调控中的重要作用。这些细胞缺乏细胞核，具有生物相容性、较高的表面积体积比以及柔韧的细胞膜，使其成为理想的药物递送载体。此前的研究表明，红细胞能与化学因子、核酸和病原体等免疫相关分子相互作用，例如通过表达达菲抗原受体（DARC）调节炎症信号。此外，某些病理条件下，红细胞可以表达主要组织相容性复合物（MHC）分子，这提示其在免疫调控中的潜在作用。
MHC-I分子在癌症免疫治疗中扮演重要角色。已有研究探索了基因工程改造的红细胞用于抗癌治疗的可能性，但其有效性受到限制。例如，之前的研究中，携带MHC-I复合体的红细胞需要辅助分子如4-1BBL（4-1BB配体）和白细胞介素12（IL-12）的协同作用才能发挥抗肿瘤效应。然而，这些方法存在药物负载量低、改造过程中红细胞受损等问题，限制了治疗效果。
在此背景下，本研究开发了一种新型红细胞偶联抗原肽-MHC-I复合体（MHC-I-Ery），旨在通过激活抗原特异性CD8+ T细胞，探索其在癌症免疫治疗中的潜力。
论文来源与作者信息
这项研究由西湖大学、西湖实验室、浙江大学和北京大学等多家机构的科研团队共同完成，论文发表在2024年的《Cell Discovery》期刊上。主要作者包括Yuehua Liu、Xiaoqian Nie和Xingyun Yao，通讯作者为Xiangmin Tong、Hsiang-Ying Lee和Xiaofei Gao。
研究流程与方法
1. 研究设计与技术开发
研究中开发了一种通过酶促偶联技术（Sortase A变体MG SrtA）将人乳头瘤病毒（HPV）16型肿瘤抗原E6/E7肽加载至红细胞膜上的方法。具体步骤如下： - 通过基因工程合成了包含MHC-I分子和抗原肽（HPV16 E6或E7）的融合蛋白，并与人类免疫球蛋白IgG1 Fc区域结合。 - 采用硫醇-马来酰亚胺反应将融合蛋白修饰至红细胞膜上，生成MHC-I-E6/E7-Ery偶联体。 - 流式细胞术证实改造效率高达99.5%，且红细胞结构未受损，其形态、柔韧性以及抗吞噬标志物（CD47）保持完整。
2. 体外功能验证
- 使用来自HPV16+宫颈癌患者的外周血单个核细胞（PBMCs），MHC-I-Ery有效激活了抗原特异性CD8+ T细胞，干扰素-γ（IFN-γ）分泌显著增加（12.8倍）。
- 通过体外杀伤实验验证，这些被激活的T细胞对HPV16+肿瘤细胞表现出更强的细胞毒性。
3. 小鼠体内研究
- 在小鼠肿瘤模型中（MC38-HPV16肿瘤细胞），MHC-I-Ery治疗组的肿瘤生长显著受到抑制，肿瘤体积减少71.6%。
- 治疗组小鼠脾脏中CD8+ T细胞数量增加，肿瘤微环境中的抑制性髓样细胞（MDSCs）显著减少。
- 联合抗PD-1抗体治疗，进一步增强抗肿瘤效果，40%的小鼠肿瘤完全消退。
4. 安全性评估
- 在恒河猴模型中，MHC-I-Ery表现出良好的耐受性。连续三次输注后，红细胞存活率保持稳定，且肝功能、炎症指标等未见异常。
- 病理学检查证实主要器官（心、肝、脾、肾、肺）未出现毒性损伤。
研究结果与意义
主要发现：
创新性： 这是首次证明仅通过偶联抗原肽-MHC-I复合体的红细胞可以有效激活免疫系统，并实现抗肿瘤作用。
抗肿瘤机制： MHC-I-Ery通过激活脾脏中的CD8+ T细胞，削弱肿瘤相关免疫抑制环境（如减少MDSCs），从而增强肿瘤杀伤效果。
安全性： 动物实验验证了MHC-I-Ery的安全性和良好的药代动力学特性，为其进一步临床研究奠定了基础。
应用前景：
- 癌症免疫治疗： 本研究为开发抗原特异性免疫疗法提供了新思路。未来可以扩展到针对多种肿瘤抗原的治疗。
- 自动免疫疾病： 鉴于红细胞在免疫调控中的作用，MHC-I-Ery平台可能应用于治疗自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮。
总结与展望
这项研究创新性地将红细胞与免疫系统结合，开发了一个新型免疫治疗平台。其长循环寿命、高药物负载量和对脾脏的靶向特性，使其成为一种极具潜力的癌症治疗工具。未来的研究可以通过蛋白质工程优化MHC-I复合体的结构，进一步提高T细胞受体结合效率，从而增强疗效。
本研究为癌症免疫治疗领域提供了重要启示，并展示了红细胞作为免疫调节载体的巨大潜力。