长期静脉注射抗CD20抗体治疗对法国多发性硬化患者的疗效评估

2024-11-23 Sat
长期静脉注射抗CD20抗体治疗对法国多发性硬化患者的疗效评估背景与研究动机多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）是一种影响中枢神经系统的慢性炎症性脱髓鞘疾病，导致不同程度的身体和认知功能障碍。近年来，靶向B淋巴细胞CD20抗原的选择性静脉注射（Intravenous, IV）B细胞消耗疗法（B-Cell Depleting Therapy, BCDT）的二、三期临床试验显著改变了复发型多发性硬化（Relapsing MS, RMS）以及活动性进展型多发性硬化（Progressive MS, PMS）的治疗格局。然而，对于长期BCD疗法持续B细胞耗竭如何影响临床和影像学稳定性的问题，研究相对有限。
尽管已有部分研究探讨了减少BCD剂量或延长BCD剂量间隔的可能性，但在多发性硬化患者中，持续性B细胞耗竭是否能准确预测疾病活动仍不明确。此外，长期抗CD20治疗可能带来严重感染的风险，包括低丙种球蛋白血症（Hypogammaglobulinemia）和淋巴细胞减少症（Lymphocytopenia）。鉴于以上问题，本研究旨在评估长期静脉注射抗CD20抗体治疗在多发性硬化患者中的疗效和安全性。
研究来源与方法概述本研究由法国里尔大学医院（CHU of Lille）多发性硬化专家中心的研究团队开展，研究数据收集时间为2014年1月至2021年9月。论文由Sean A. Freeman及其团队完成，并发表于《Neurotherapeutics》（2023年第20卷）。
研究设计为单中心、回顾性队列研究，纳入192名接受BCD治疗超过一年并完成至少3个治疗周期的多发性硬化患者。患者包括复发型（RMS，62.5%）、继发进展型（SPMS，17.7%）和原发进展型（PPMS，19.8%）。研究重点评估以下指标：
- 疾病活动无证据状态（NEDA-3）和疾病活动最低证据状态（MEDA）的达成率。
- B细胞持续耗竭的维持情况。
- 严重不良事件（SAE）发生率及其影响因素。
患者临床和影像学数据通过脑脊髓MRI扫描和扩展残疾状态量表（EDSS）评估。所有数据在每个BCD治疗周期前进行收集。
研究流程与实验设计1. 患者分组与治疗方案患者分为不同的MS表型组，治疗方案包括：
- 使用Ocrelizumab或Rituximab的固定剂量方案，每6个月注射600 mg。
- 记录每位患者的病史、治疗前疾病活动状态（包括MRI活性和临床复发率）。
2. 数据采集与分析数据采集包括以下方面：
- B细胞耗竭状态：通过CD19+细胞比例确认。
- 免疫球蛋白（Ig）水平：监测IgA、IgG和IgM的动态变化。
- 淋巴细胞亚群：包括CD4+和CD8+ T细胞，以及NK细胞的数量。
- SAE数据：记录需要住院治疗的严重感染事件。
3. 统计分析采用多种统计方法分析数据，包括Mann-Whitney U检验、Fisher确切检验，以及Bonferroni校正，用于多重比较的调整。
主要研究发现1. NEDA-3和MEDA状态的达成率在18个月时，84.2%的患者达到NEDA-3状态，96.9%的患者达到MEDA状态。
大多数患者在12个月时的NEDA-3未达成，主要由于MRI显示新病灶。
2. 持续性B细胞耗竭与疾病活动的关联在18个月时，85.8%的患者维持了CD19+ B细胞持续耗竭。然而，持续性B细胞耗竭未显著预测患者的临床或影像学稳定性。
3. 免疫球蛋白水平的动态变化IgM水平在BCD治疗的6个月时开始下降，并在治疗期间保持较低水平。
IgG水平在30个月后显著下降，IgA水平在42个月时出现降低。
4. SAE的发生与风险SAE发生率较低（4.04/100人年），主要为尿路感染（42.8%）和肺炎。
SAE多发生于BCD治疗周期数较高的患者，提示治疗时间的累积效应。
5. 先前淋巴细胞减少性治疗（LIT）的影响接受LIT的患者在BCD治疗前及治疗初期表现出较低的T细胞计数。
这些患者在30个月时表现出更高比例的IgG低丙种球蛋白血症。
研究结论本研究表明，长期抗CD20抗体治疗可在多发性硬化患者中实现高比例的疾病控制（NEDA-3和MEDA状态），尤其是在治疗18个月后。然而，持续性B细胞耗竭状态不足以作为疾病控制的预测指标。研究进一步证实，长期BCD治疗与显著的IgG低丙种球蛋白血症相关，且SAE的风险随治疗周期的增加而升高。
研究结果提示在治疗18个月后调整BCD治疗策略的可能性，以平衡疾病控制与不良反应风险。此外，针对个体化治疗的未来研究应关注B细胞亚群的动态变化和记忆性B细胞的补充速率。
研究意义这项研究为多发性硬化患者长期BCD治疗的优化提供了重要参考，同时强调了生物标志物监测的重要性，尤其是Ig水平和淋巴细胞亚群的变化。这些发现将有助于在未来制定更精确的个性化治疗方案，降低长期治疗的风险，提高患者的生活质量。