铂耐药或原发性铂难治性卵巢癌中塞地尼布和奥拉帕尼联合治疗的疗效研究

妇产科学 肿瘤学 医学
铂耐药卵巢癌 塞地尼布 奥拉帕尼 联合治疗 临床试验

学术背景与问题提出

上皮性卵巢癌（Epithelial Ovarian Cancer, EOC）是妇科恶性肿瘤中致死率较高的疾病之一。尽管近年来分子靶向治疗（如贝伐珠单抗和PARP抑制剂）的应用改善了患者的无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS），甚至在某些患者中延长了总生存期（Overall Survival, OS），但许多患者仍会发展为原发性铂类耐药或铂类耐药复发性卵巢癌（Platinum-Resistant or Platinum-Refractory Ovarian Cancer, PROC）。PROC患者的生存预后较差，现有的治疗手段有限，主要依赖于细胞毒性药物单药治疗，如聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD）、每周一次的紫杉醇和拓扑替康。尽管AURELIA研究表明，贝伐珠单抗联合化疗显著改善了PROC患者的PFS和客观缓解率（Objective Response Rate, ORR），但仍需探索新的治疗方案。

Cediranib是一种VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，Olaparib是一种PARP抑制剂。研究表明，Cediranib和Olaparib在复发性卵巢癌中均具有单药抗肿瘤活性。Cediranib通过抑制肿瘤血管生成，而Olaparib则通过抑制DNA修复来杀死肿瘤细胞。临床前研究表明，Cediranib和Olaparib的联合使用可能通过协同作用增加DNA损伤并抑制肿瘤血管生成。基于这些发现，NRG-GY005研究旨在评估Cediranib、Olaparib及其联合方案在PROC患者中的疗效，并与标准治疗（Standard of Care, SOC）进行比较。

论文来源与作者信息

该研究由Jung-Min Lee等来自美国国家癌症研究所（National Cancer Institute, NCI）、NRG Oncology、加拿大Sunnybrook健康科学中心等多个机构的学者共同完成。论文于2024年10月3日发表在《Journal of Clinical Oncology》（JCO）上，DOI为https://doi.org/10.1200/jco.24.00683。

研究设计与流程

NRG-GY005是一项开放标签、四臂、II/III期优效性试验，旨在评估Cediranib、Olaparib及其联合方案在PROC患者中的疗效。研究纳入了高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌患者，且患者曾接受过1至3次治疗。关键排除标准包括既往接受过PARP抑制剂或复发性疾病中接受过抗血管生成治疗。

研究分为两个阶段：II期和III期。II期阶段，患者被随机分配到四个治疗组：SOC（每周一次的紫杉醇、拓扑替康或PLD）、Cediranib单药、Olaparib单药以及Cediranib/Olaparib联合治疗。在预定的中期无效性分析中，Olaparib单药组因疗效不足被终止，其余三组进入III期阶段。III期阶段的主要终点为PFS和OS，次要终点包括ORR和患者报告结局（Patient-Reported Outcomes, PROs）。

主要结果

研究共纳入了562名符合条件的患者，其中510名患者进入III期分析。中位随访时间为42.2个月。结果显示，SOC组、Cediranib/Olaparib组和Cediranib单药组的中位PFS分别为3.4个月、5.2个月和4个月。Cediranib/Olaparib组和Cediranib单药组与SOC组相比，PFS的风险比（Hazard Ratio, HR）分别为0.796（98.3% CI, 0.597-1.060）和0.972（98.3% CI, 0.726-1.300）。中位OS分别为13.6个月、12.8个月和10.5个月。在443名可测量疾病的患者中，Cediranib/Olaparib组、Cediranib单药组和SOC组的ORR分别为24.7%、13.1%和8.6%。

安全性方面，未发现新的安全信号。Cediranib相关的不良事件（如腹泻、疲劳和高血压）较为常见，但均在预期范围内。患者报告结局显示，Cediranib/Olaparib组与SOC组在疾病相关症状方面无显著差异。

结论与意义

研究表明，Cediranib/Olaparib联合治疗在PFS和ORR方面表现出一定的临床活性，但并未显著优于SOC。尽管该联合方案未能达到主要终点，但其在某些患者亚组中的疗效值得进一步研究。未来需要探索生物标志物，以识别可能从该联合治疗中获益的患者，并减少对无效患者的毒性暴露。

研究亮点

  1. 创新性：这是首个在PROC患者中比较全口服非化疗方案与化疗的III期试验。
  2. 临床意义：尽管Cediranib/Olaparib联合治疗未显著改善PFS或OS，但其在某些患者亚组中的疗效为未来的个体化治疗提供了线索。
  3. 安全性：未发现新的安全信号，Cediranib/Olaparib联合治疗的安全性可控。

未来研究方向

未来的研究应进一步探索生物标志物，以识别可能从Cediranib/Olaparib联合治疗中获益的患者。此外，抗血管生成药物和PARP抑制剂的耐药机制也需要深入研究，以优化治疗方案。